红细胞形态力学的多阶段不确定性量化框架

建立多阶段不确定性量化框架解决红细胞力学建模中的多源不确定性问题，通过分层贝叶斯推断整合实验数据，动态退火技术优化应力参考态，神经网络代理模型降低计算成本，验证了在健康和疟疾感染红细胞中的参数不确定性有效降低，提升了模型可靠性和临床应用价值。

王硕|马雷|郭玲|李学进|周涛

中国浙江大学工程力学系与X-Mechanics中心，流体动力与机电系统国家重点实验室，杭州，310027

摘要

表征红细胞的形态力学特性对于理解微血管传输和细胞病理生理学至关重要。然而，该领域的计算模型常常受到多源不确定性的限制，包括不同实验平台之间的不一致性以及参数识别中的随机性。为了解决这些挑战，本文提出了一种专门为红细胞设计的多阶段不确定性量化框架，称为RBC-MsUQ。该框架将分层贝叶斯推断与多种实验数据集相结合，其中先验参数分布是根据微观模拟和现有文献建立的。采用动态退火技术确保获得准确的无应力参考状态，而通过敏感性分析优化的深度神经网络代理模型使得预测误差低于10⁻²，从而实现高效的模拟近似。在其两阶段推断架构中，首先使用平衡和拉伸数据来约束几何模量和剪切模量参数（第一阶段），然后通过膜波动和松弛测试来确定完整的粘弹性参数集（第二阶段）。当应用于健康红细胞和疟疾感染的红细胞时，能够产生统计上稳健的后验分布，揭示出病变细胞的硬度和膜粘度增加。定量验证表明，通过跨平台数据融合有效地减少了不确定性，从而克服了当前计算方法的关键限制。因此，RBC-MsUQ框架为推进红细胞生物力学及其生物医学应用建立了一个系统且可扩展的范式。

引言

生物细胞的形态力学表征仍然是计算力学和生物医学工程中的一个基本挑战。以红细胞（RBC）为例，其非凡的变形能力使它们能够通过窄至3微米的毛细血管。这种功能源于膜弹性、细胞骨架动力学和细胞质粘度的复杂相互作用[1]、[2]、[3]。在疟疾和镰状细胞贫血等血液疾病中，这些力学特性的病理改变直接导致微循环流动受损、血栓风险增加和器官功能障碍[4]、[5]、[6]。因此，开发能够可靠地将实验数据与计算模型相结合的定量框架对于推进病理生理学理解以及指导诊断和治疗策略至关重要。

近几十年来，实验和计算方面的重大进展加深了我们对红细胞形态力学的理解。实验技术如原子力显微镜、光镊子和微流控分析为细胞形态力学提供了关键见解[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]。Evans和Fung的早期工作为健康红细胞建立了基础几何测量[16]。随后的成像技术发展，包括数字全息术和电子显微镜，使得健康红细胞（hRBCs）和恶性疟原虫感染的红细胞（Pf-RBCs）的三维重建成为可能[17]、[18]。此外，批量分析方法如ectacytometry和微滤法在探测寄生虫感染引起的生物力学变化方面发挥了重要作用[19]、[20]、[21]、[22]。同时，计算模型也发展到能够在不同尺度上模拟红细胞的形态力学。连续介质方法和基于粒子的方法，包括粗粒化分子动力学、耗散粒子动力学（DPD）、格子玻尔兹曼方法和平滑粒子流体动力学，已被开发用于模拟红细胞的变形和血液动力学[23]、[24]、[25]、[26]、[27]、[28]、[29]、[30]、[31]。这些计算框架成功再现了疾病的特征性表型，例如Pf-RBCs的膜硬化特性[32]、[33]（见图1）。

实验数据与预测性计算模型之间仍然存在显著差距，这主要是由于普遍存在的多源不确定性。首先，关键参数（如剪切模量）的测量在不同实验技术之间存在显著差异[34]、[35]、[36]、[37]。其次，不同的加载速率会引发细胞膜的不同的粘弹性状态。第三，大多数实验可观测量同时受到多种细胞属性的影响，使得从任何单一数据集中识别参数成为一个病态的逆问题[36]、[38]。

为了解决这些不确定性，不确定性量化（UQ）方法，特别是贝叶斯推断，在计算力学中得到了越来越多的应用[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]。在贝叶斯推断中，未知模型参数表示为概率分布，并通过同化观测数据来更新。这一过程的计算可行性通常依赖于代理模型，这些模型作为原始模型（通常是成本高昂的正向模拟）的有效仿真器。然而，标准的（单层）贝叶斯推断难以处理来自不同实验来源的异构数据，因为它缺乏考虑技术间系统差异的机制。分层贝叶斯方法通过引入超参数来明确模拟数据集之间的变异性，从而实现多源信息的更连贯整合[47]、[48]、[49]。

在实际贝叶斯UQ中，构建一个高效的代理模型是关键步骤。现有的UQ方法提供了不同的途径。例如，广义多项式混沌（gPC）展开提供了一个优雅的、分析上方便的不确定性传播框架，在低维参数空间中具有平滑响应，效率很高[50]、[51]。直接蒙特卡洛（MC）采样仍然是UQ的基本、非侵入性基准方法，在计算资源充足的情况下保证收敛[52]、[53]。最近，先进的机器学习方法，如深度能量方法（DEM）[54]、[55]、[56]和变分神经算子（VINO）[57]，作为强大的无网格替代方案出现，能够直接解决正向和逆问题，通常内置了UQ功能。虽然这些纯机器学习方法是无网格的，并且结合了固有的不确定性量化，但它们通常需要大量的训练数据，并且可能无法无缝整合已建立的物理知识。

在这些UQ策略中选择最佳方法取决于具体的问题背景，需要平衡数据可用性、计算约束、模型复杂性以及对物理可解释性的需求。量化红细胞的形态力学面临一系列挑战：实验数据往往有限且异构，参数空间是中等维度的，可能存在非线性响应，与经过充分验证的物理模型的整合至关重要。为了解决这些挑战，本文介绍了RBC-MsUQ，一种多阶段分层贝叶斯UQ框架。其设计优先考虑在严格的概率更新方案中整合已建立的物理模型，确保所有推断出的参数分布都具有清晰的力学可解释性。核心创新在于对病态逆问题的策略性解耦。在第一阶段，使用受参数耦合影响最小的实验（平衡形状和拉伸）来约束几何参数和剪切模量。这些有根据的估计值随后作为第二阶段的先验，其中剩余参数（弯曲刚度和膜粘度）通过膜波动和松弛测试来确定。这种分阶段方法旨在确保在传统单阶段或标准分层方法失效的情况下获得稳健的参数估计。

作为一种可扩展且灵活的替代方案，RBC-MsUQ在计算效率与从有限次模拟中学习复杂输入-输出映射的能力之间取得了平衡。它促进了分层推断，同时避免了高阶gPC在中等维度下的维数灾难和直接高保真MC采样的高昂成本。因此，该框架适用于那些利用现有物理知识与数据驱动的近似同样重要的问题。

本文的其余部分组织如下。第2节介绍了粘弹性红细胞模型和用于获得准确无应力状态的动态退火方法，随后描述了模拟设置、代理模型构建和贝叶斯推断方法。第3节展示了多阶段推断的结果，证明了其能够为健康红细胞和Pf-RBCs的形态力学特性产生统计上稳健的后验分布。该框架还通过独立的狭缝保留测试进行了进一步验证，并讨论了其临床相关性。最后，第4节总结了结论，指出了局限性，并讨论了该框架的更广泛适用性。

章节片段

模型和方法

本节首先介绍了用于校准形态力学参数的四个代表性实验。随后详细介绍了计算模型，包括用于模拟的粘弹性红细胞模型、实现无应力状态的动态退火方法以及模拟设置。接下来描述了基于神经网络的代理模型，这些模型可以近似模型输出。本节以对该模型的描述结束。

结果与讨论

在本节中，基于微观模拟和先前的实验假设了模型参数的先验分布，然后通过初步的贝叶斯推断测试进行了细化。随后，对健康红细胞和Pf-RBCs进行了6400次代表性实验的模拟，其结果被用于训练相应的代理神经网络模型。随后，对模型输出进行了敏感性分析。

结论

本研究介绍了RBC-MsUQ，这是一种多阶段不确定性量化（UQ）框架，旨在推断红细胞的形态力学特性。通过将跨平台实验数据整合到分层贝叶斯推断方案中，该框架估计了五个关键红细胞参数的后验分布：表面积$A_0$、体积减小$v$、剪切刚度${\mu }_{\mathrm{sh}}$、弯曲刚度$k_b$和膜粘度${\eta }_m$。

这些参数的先验分布基于

CRediT作者贡献声明

王硕：撰写——原始草稿、软件、方法论、研究、数据管理。马雷：撰写——审稿与编辑、方法论、研究。郭玲：撰写——审稿与编辑、监督、方法论、概念化。李学进：撰写——审稿与编辑、撰写——原始草稿、监督、方法论、概念化。周涛：撰写——审稿与编辑、监督。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

本工作得到了国家重点研发计划（编号：2022YFA1203202）、国家关键研发计划“政府间国际科技创新合作”重点专项计划（编号：2025YFE0107500）和国家自然科学基金（编号：12372265）的支持。模拟工作在北京超级云计算中心（BLSC）进行。