引言
肌肉减少在成年癌症患者中非常普遍。2019年亚洲肌少症工作组共识将肌少症定义为与年龄相关的骨骼肌质量、力量和/或身体功能的丧失。在老年医学中，使用计算机断层扫描评估第三腰椎水平的横截面图像被认为是诊断肌少症的金标准。大量研究表明，患有肌少症的癌症患者更容易发生化疗相关不良反应。此外，癌症诊断时较低的第三腰椎骨骼肌指数与实体瘤患者较低的总生存率相关。Emori等人确认L3SMI是影响癌症患者无进展生存期和总生存期的独立预后因素。
化疗诱导的周围神经病变是化疗药物常见的剂量限制性不良反应，其特征是不同程度的感觉、运动和/或自主神经功能障碍。感觉症状在四肢远端最为突出，通常首先出现在脚和手，呈典型的手套袜子样分布。这些症状包括刺痛、麻木、振动感丧失、触觉改变、异常感觉以及由触摸或温度变化触发的感觉障碍。在严重情况下，可能发生完全的感觉丧失。运动症状不如感觉症状常见，包括远端无力、运动障碍以及步态和平衡紊乱。尽管已经提出了几种CIPN的治疗策略，包括靶向离子通道疗法、抗炎疗法和抗氧化剂，但支持明确预防或治疗CIPN的确凿证据有限。因此，识别CIPN发生的高危因素仍然具有重要的实际意义。
纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇是白蛋白和紫杉醇的结合物，已被证明在晚期转移性乳腺癌和非小细胞肺癌患者中提高了缓解率和更长的无进展生存期，并延长了晚期胰腺癌患者的生存期。CIPN是与nab-PTX相关的最常见不良反应之一，其特征是强烈且持久的症状，可能影响患者的治疗依从性。目前，与nab-PTX相关的外周神经毒性的临床评估标准主要依赖于紫杉烷患者神经毒性问卷。研究表明，剂量限制性毒性在接受较高每公斤去脂体重nab-PTX剂量的患者中更为普遍，LBM定义为身体中除脂肪组织外所有成分的总质量，主要包括骨骼肌、器官、骨骼、体液和其他非脂肪组织。此外，研究已确定身体成分指标，如L3SMI，与化疗药物的药代动力学相关。先前的临床研究已证实全身药物暴露与给药剂量成正比。Chen等人发现年龄、性别和体表面积等因素似乎不影响紫杉醇的消除。在2025年发表于《临床肿瘤学杂志》的一项临床研究中，Assenat等人证明，在III期结肠癌的辅助治疗中，使用基于L3SMI的奥沙利铂给药方案可显著减少奥沙利铂诱导的周围神经病变并改善生活质量，且不影响无复发生存期或总生存期。先前的研究集中在欧洲和美洲人群中的非亲脂性药物，如5-氟尿嘧啶、吉西他滨和表柔比星。目前，nab-PTX是一种脂溶性药物，其给药基于患者的体表面积，没有考虑身体成分的个体差异。这种方法可能导致接受nab-PTX治疗的肌少症癌症患者出现严重不良反应。L3SMI通常通过识别和量化特定亨氏单位范围内的像素区域来评估，使用第三腰椎水平的横截面图像。作为分析身体成分的代表性方法，L3SMI已表明肌少症与癌症患者对化疗相关不良反应的易感性增加有关。
本研究旨在探讨通过L3SMI诊断的肌少症是否会调节nab-PTX诱导的CIPN的发生率和严重程度，并同时检查骨骼肌状态、药物暴露和神经毒性风险之间的三元关系。所得证据旨在为基于身体成分调整的给药策略提供信息，该策略可能在限制神经毒性的同时保持疗效。
材料与方法
研究对象
本研究前瞻性纳入了2020年12月至2022年12月期间在鄂尔多斯市中心医院肿瘤科收治的个体。符合条件的参与者经病理诊断为恶性肿瘤，并接受注射用白蛋白结合型紫杉醇单药治疗或与顺铂联合化疗。
一般资料收集
在开始化疗前收集了所有参与者的基本信息，包括姓名、性别、年龄、籍贯、联系方式、疾病类型、病理分期、初始治疗计划和其他相关临床信息。
身高和体重测量
在每次化疗前，按照标准化方法进行身高和体重测量。使用特定公式计算身体质量指数和体表面积。身高和体重测量的标准程序包括：患者以直立姿势站在平台上，挺胸收腹。脚跟并拢，脚趾向外分开约60度。膝盖保持伸直并拢。患者目视前方，双眼对齐，确保眼眶下缘与耳廓上缘水平。肩部、臀部和脚跟同时接触支撑柱，手臂自然下垂于身体两侧，手掌朝向大腿。记录测量值时，测量员的眼睛与水平测量板对齐。BMI计算公式为：体重除以身高的平方。BSA计算公式为：身高加体重减60后除以100。根据中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会的BMI标准，分类如下：小于18.5 kg/m2为体重不足，18.5至23.9 kg/m2为正常，24至27.9 kg/m2为超重，大于等于28 kg/m2为肥胖。
营养量表评估
在第一周期化疗前，对每位患者进行了以下检查，并记录了数据：
营养风险筛查2002评分和患者主观整体评估量表评估：所有受试者在入院48小时内接受了专业营养师进行的量表评估。NRS 2002评分直接从量表得出：NRS评分大于等于3表示存在营养风险，需要干预；NRS评分小于3表示无风险，但在住院期间每周进行一次筛查。PG-SGA包括定性和定量评估，也直接从量表得出：定性定量结果为A小于等于1分为营养良好；B为2至8分为可疑或中度营养不良；C大于等于9分为重度营养不良。
身体成分测量
腹部计算机断层扫描
所有研究对象在化疗前均在第三腰椎水平进行了下腰椎计算机断层扫描，肌肉组织的亨氏单位特定标准设置在负29至正150之间。使用常规临床非对比增强计算机断层扫描进行腹部扫描。扫描层厚为5毫米。分析涉及连续两个第三腰椎椎体的横断面以评估肌肉面积。使用放疗TPS软件计算骨骼肌面积，包括腰大肌、腰方肌、竖脊肌、腹外斜肌、腹内斜肌和腹横肌等肌肉。
研究表明，第三腰椎是身体成分评估的关键标志。该水平的骨骼肌与脂肪组织的比率与全身组织比例相关。通过成像软件分析第三腰椎水平的计算机断层扫描图像，可以从单个横截面切片高精度估算全身瘦组织区域。因此，我们假设基于L3SMI的发现对全身LBM同样有效。
L3SMI的计算公式为：第三腰椎骨骼肌面积除以身高的平方。
全身LBM然后使用Mourtzakis等人推导的回归方程从相同的第三腰椎肌肉面积预测得出。
系数0.30的单位为千克每平方厘米，截距6.06的单位为千克，确保了维度一致性。这两个值都是在51名癌症患者中相对于双能X射线吸收测定法测量的LBM获得的经验回归参数，而非通用物理常数。
生物电阻抗分析测试
所有入组患者均使用鄂尔多斯市中心医院营养科的多频生物电阻抗分析仪进行了身体成分测量。测量在适宜温度的环境中进行，患者空腹，测试前排空肠道和膀胱。避免在运动、沐浴后或女性月经期间进行测量。
给药方法
具体的给药方案如下：第1天nab-PTX 260 mg/m2或第1天和第8天130 mg/m2，顺铂在第1至3天给予75 mg/m2>。nab-PTX给药方案包括第1天单日剂量260 mg/m2或第1天和第8天分次剂量130 mg/m2。nab-PTX在30分钟内输注。准确记录了nab-PTX输注的开始和结束时间。每个21天的周期代表一个化疗周期。
分组标准
在入组患者中，A组定义为在第1天接受单日剂量260 mg/m2nab-PTX给药的患者，B组定义为在第1天和第8天接受分次给药的患者。根据亚洲L3SMI肌少症评估标准，A组进一步细分为肌少症亚组A1和非肌少症亚组A2，而B组细分为肌少症亚组B1和非肌少症亚组B2。
实验室程序
在nab-PTX给药后，于24小时后收集2毫升血浆并保存。准确记录nab-PTX输注的开始和结束时间、使用的具体药物和剂量。此外，在输注开始后24小时内，使用K2EDTA抗凝采血管收集2毫升外周全血。血样在采集后10分钟内置于冰上或储存在2至8摄氏度的冰箱中。血浆在采集后12小时内通过离心从血液中分离，并储存在实验室的负80摄氏度冰箱中。
化疗诱导的周围神经病变测量
根据紫杉烷患者神经毒性问卷，在开始涉及nab-PTX的第三周期化疗前，对入组患者进行周围神经病变评估。CIPN的分级如下：A级为无；B级为轻微麻木；C级为中度麻木，对日常生活有轻微影响；D级为中至重度麻木，对日常生活有中度影响；E级为严重麻木，影响大部分正常日常活动。根据Guo等人的研究标准，严重CIPN被定义为C级或更高级别的周围神经毒性。
样本检测和数据分析
收集的血样被送往中山大学肿瘤防治中心实验室，使用专用检测试剂盒测量nab-PTX的血药浓度。根据血药浓度结果进行相关分析。
统计方法
使用IBM SPSS 26.0和GraphPad Prism 8.0统计软件进行数据分析。对于符合正态分布的数据，计量资料以均数加减标准差表示。对L3SMI和LBM等因素进行单因素分析时，使用独立样本t检验或近似t检验。对于不符合正态分布的计量资料，以中位数和四分位间距表示，组间比较使用独立样本的Mann-Whitney U检验。计数资料以率表示，组间比较使用Fisher精确概率法或卡方检验。P值小于0.05被认为具有统计学意义。
结果
一般资料分析结果
该研究纳入了52名具有完整临床数据的患者，包括A组36名患者和B组16名患者。所有患者均被诊断为恶性肿瘤，包括肺癌、食管癌、宫颈癌和卵巢癌，并接受nab-PTX化疗。记录了患者的一般临床特征、身体成分、化疗方案和疾病分类。结果表明，A组的平均年龄为61.58加减9.10岁，B组的平均年龄为60.83加减15.27岁，年龄范围在37至79岁之间。通过计算机断层扫描分组的亚组A1对A2和B1对B2之间，在L3SMA和LBM方面观察到显著差异。通过BIA测量的肌肉数据在两组间无统计学显著差异，这与之前的研究一致。
肌少症与白蛋白结合型紫杉醇诱导的化疗诱导的周围神经病变之间的关系
结果表明，CIPN的总体发生率为57.69%。在A组中，肌少症组各等级CIPN的发生率显著高于非肌少症组，具有统计学显著差异。B组CIPN的总体发生率为31.25%。结果还表明，在A组和B组中，肌少症患者严重CIPN的发生率均高于非肌少症组。尽管肌少症亚组中严重CIPN的数值发生率较高，但组间差异未达到统计学显著性。
我们还进一步分析了给药方式与nab-PTX诱导的CIPN之间的关系，结果表明，与第1天和第8天给药的患者相比，接受单日给药的患者发生各等级CIPN的可能性显著更高。两组之间的比较表明存在统计学显著差异。
肌少症与单日给药患者中每公斤去脂体重的白蛋白结合型紫杉醇剂量的关系
在接受单日nab-PTX给药的患者中，肌少症患者每公斤LBM接受的平均剂量显著高于非肌少症患者。进一步的探索性亚组分析检查了LBM调整的nab-PTX剂量与CIPN发生之间的关联。观察到一个一致但无统计学显著性的数值趋势：发生CIPN的患者往往比未发生CIPN的患者接受更高的每公斤LBM平均剂量。这种趋势在肌少症亚组和非肌少症亚组中均被注意到，在按性别分层的分析中也是如此。应该指出的是，其中一些亚组的样本量有限，这阻碍了得出明确结论。
单日给药患者中白蛋白结合型紫杉醇血药浓度、肌少症和性别之间的关系
在A组中，根据肌少症状态和性别分析了nab-PTX血药浓度。结果表明，肌少症患者与非肌少症患者之间的nab-PTX血药浓度无统计学显著差异。同样，男性和女性患者之间的药物浓度也未观察到显著差异。
讨论
在单日给药和分次给药方案中，与无肌少症组相比，肌少症患者表现出更高的CIPN发生率，特别是严重CIPN，表明肌少症可能增加nab-PTX诱导的CIPN的发生率。接受单日nab-PTX治疗的患者中，严重CIPN的总体发生率为27.78%。这些结果与之前报告肌少症患者化疗相关毒性发生率较高的研究一致。Shachar等人观察到，使用多西他赛治疗的转移性乳腺癌和肌少症患者更可能经历剂量限制性毒性，尽管他们的研究包括了各种化疗药物，如紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和多西他赛，剂量不一致且毒性评估框架更广泛。Barret等人进行了一项前瞻性多中心研究，确定肌少症是51名转移性结直肠癌患者中与3至4级化疗毒性相关的唯一因素。Prado等人发现了类似的结果，强调肌少症是接受卡培他滨治疗的转移性乳腺癌女性患者化疗毒性和无进展生存期的关键预测因子。与无肌少症患者相比，肌少症患者发生化疗毒性的风险高三倍。Kurita等人评估了82名接受FOLFIRINOX方案的胰腺癌患者，并确定肌少症与血液学毒性显著相关。Dijksterhuis等人研究了88名接受标准一线姑息治疗的晚期食管癌或胃癌患者，发现治疗前肌少性肥胖与化疗后2至4级神经病变独立相关。
然而，本研究的结果与Freckelton等人的研究不同，他们检查了nab-PTX在晚期胰胆管癌中的治疗，并报告L3SMI与化疗毒性无相关性。这种差异可能是由于毒性评估标准不同，其包含了更广泛的不良反应，并且评估仅限于第一个化疗周期。此外，许多研究使用客观标准如剂量限制性毒性或血液学毒性来评估化疗毒性。据我们所知，这是第一项研究中国北方人群肌少症与nab-PTX化疗诱导的周围神经病变之间关系的研究。研究结果表明，肌少症可能是nab-PTX治疗后发生周围神经病变的风险因素。
本研究进一步深入探讨了肌少症患者CIPN发生率较高的一个可能解释：他们接受的每公斤LBM的nab-PTX剂量更高。鉴于单日治疗组的样本量较小，分析集中在单日治疗组，观察到每公斤LBM的nab-PTX剂量存在显著差异。在肌少症组和性别组中，发生CIPN的患者每公斤LBM的nab-PTX平均剂量均高于未发生CIPN的患者。特别是，肌少症组每公斤LBM接受的nab-PTX平均剂量显著高于非肌少症组。这表明，接受更高每公斤LBM剂量nab-PTX的肌少症患者发生CIPN的风险增加。
这些发现与Youn等人的一项研究一致，该研究检查了152名接受一线吉西他滨联合nab-PTX治疗的患者。在他们的研究中，接受更高每公斤LBM剂量nab-PTX的患者剂量限制性毒性和周围神经病变的发生率显著更高。同样，Ali等人发现，在接受FOLFOX化疗方案的结肠癌患者中，最高每公斤LBM剂量组中39.9%的患者经历了剂量限制性毒性，其中25%发生神经病变，而最低剂量组仅为8.3%，且无神经病变病例。剂量限制性毒性和神经病变发生率的这些差异具有统计学显著性。此外，在本研究中，接受单日治疗的12名女性患者中有11名经历了不同程度的周围神经毒性，这与已知的男女之间L3SMI差异一致。女性患者LBM相对较低，往往经历更高强度的nab-PTX治疗。
本研究的结果与临床观察一致。研究发现，与接受单日治疗的患者相比，在第1天和第8天接受nab-PTX的患者CIPN发生率显著较低。此外，在单日治疗组中，肌少症组的平均年龄显著高于非肌少症组，这反映了衰老与肌少症患病率增加之间公认的相关性。传统的体表面积给药方法未能充分考虑癌症患者因衰老、营养摄入不足和分解代谢增加而导致的身体成分变化。在先前研究的基础上，使用基于LBM的奥沙利铂给药方案可显著减少奥沙利铂诱导的周围神经病变，并改善III期结肠癌辅助治疗中的生活质量，且不影响无复发生存期或总生存期。因此，评估L3SMI对化疗不良反应的影响变得至关重要，以更好地理解其与化疗毒性的关系。这有助于制定个体化给药策略，在保持疗效的同时最大限度地减少毒性。此外，我们的研究结果表明，分次输注方法可能对患有肌少症和营养不良的老年人有益，有助于降低CIPN的发生率并提高治疗依从性。
该研究还使用了亚洲L3SMI肌少症评估标准，在52名入组患者中识别出44.23%患有肌少症。相比之下，当应用Martin等人提出的广泛使用的加拿大L3SMI标准时，同一组患者中肌少症的发病率增加到84.62%，其中16名女性患者中有15名被诊断为肌少症。这种差异凸显了在使用L3SMI标准诊断肌少症时考虑个体化地区和种族差异的重要性。基于中国北方四个城市1787名健康人的700名年轻健康成年人的计算机断层扫描数据，定义第三腰椎水平低骨骼肌指数的参考值，使用均值减两个标准差方案，男性和女性的参考值分别为37.9 cm2/m2和28.6 cm2/m2，这高度符合我们推荐的男性和女性参考值36 cm2/m2和29 cm2/m2。此外，基于此阈值的生存分析对于未来更好地确定其临床效用是必要的。具有相似体表面积的癌症患者L3SMI值的高度可变性进一步支持了个体化诊断方法的必要性。在单日治疗组中，肌少症组和非肌少症组之间的体表面积无统计学显著差异。一张示意图展示了一个典型病例，其中体表面积相同的女性患者L3SMA存在1.5倍的变化。此外，还进行了使用生物电阻抗分析的身体成分分析，显示肌少症组和非肌少症组之间的去脂体重无统计学显著差异。然而，L3SMI显示出显著差异，表明L3SMI是比生物电阻抗分析更敏感的肌少症诊断工具。此外，CIPN的主要评估是使用专门的评估量表进行的，该量表在患者第三化疗周期前进行了前瞻性评估，从而更准确地评估了CIPN的发生率和严重程度。
在这项前瞻性观察性研究中，探讨了接受单日治疗的患者中nab-PTX实际血药浓度、肌少症和性别之间的关系。数据显示，肌少症组和性别组之间的nab-PTX实际血药浓度无显著差异。这一发现与LBM标准化分析的结果形成对比，后者观察到了差异。此外，未发现L3SMI与实际血药浓度之间存在显著相关性，这与Williams等人的研究一致。他们的研究发现，肌少症患者和非肌少症患者之间的第一周期5-氟尿嘧啶曲线下面积无显著差异，也未观察到肌少症与5-氟尿嘧啶曲线下面积之间的任何相关性。
需要注意的是，这些发现与Hertz DL的研究结果不同，该研究根据药代动力学调整了紫杉醇的给药剂量。Hertz DL的研究表明，肌少症增加了紫杉醇的最大浓度，将输注时间延长至2或3小时可能会减少肌少症患者的CIPN。同样，Joerger等人的研究证明，基于药代动力学指导的紫杉醇给药可以减少紫杉醇相关的神经病变。这些差异可能归因于本研究的样本量有限且仅采集了24小时时间点的血样。
尽管我们的结果未证实L3SMI对nab-PTX血药浓度的影响，但有必要进一步研究这种关系。越来越多的证据表明，基于LBM的给药可能优于传统的基于体表面积的给药，特别是对于分布在瘦组织中代谢的药物。
这项研究强调了评估恶性肿瘤患者身体成分的重要性。它突出了对老年人进行肌少症早期筛查的潜在益处，并表明及时调整给药方案可能有助于减轻化疗相关不良反应。生活质量是接受姑息化疗患者的主要考虑因素，未来的研究应侧重于基于身体成分的给药策略对这些患者结局的影响。在最小化毒性、维持治疗效果和缓解癌症相关症状之间取得平衡至关重要。未来的研究需要探索骨骼肌、药物代谢和nab-PTX清除之间的相互作用。这将为制定nab-PTX的个体化给药方案提供必要的临床证据，从而潜在地优化治疗结果并改善患者的生活质量。
当前研究存在一些局限性：
- 1.
新冠疫情，以及排除了16名未完成生物电阻抗分析或血样采集的患者，导致样本量较小。这一局限性阻碍了建立LBM下降及其对nab-PTX血药浓度水平影响的临界阈值的能力。
- 2.
研究方法仅侧重于测量第三腰椎水平的肌肉面积，没有分析或比较该水平的皮下和内脏脂肪含量。这些因素可能影响nab-PTX血药浓度水平和化疗毒性。
- 3.
尽管这是一项前瞻性观察性研究，但它包括了接受不同给药方案的患者，以及处于不同癌症分期的患者。入组患者接受单药白蛋白结合型紫杉醇或含铂联合化疗。不同治疗组之间以及肌少症组和非肌少症组之间分布的不平衡是本研究的局限性之一。因此，无法对每个癌症分期进行更具体的分析。未来的研究应力求在每个组中纳入更大、更同质的样本量，以进行更详细的分析。
结论
- 1.
该研究证实，接受nab-PTX化疗的癌症和肌少症患者经历更高的CIPN发生率，包括严重病例。CIPN发生率的增加可归因于每公斤LBM给予的更高剂量的nab-PTX。
- 2.
未发现L3SMI、性别与nab-PTX实际血药浓度之间存在显著相关性。
