引言
溶酶体是酸性单膜细胞器，富含多种水解酶，能够降解和回收细胞成分（Ebner, Frohlich 和 Haucke, 2025; Qiao, Richards 和 Jabs, 2023）。在肿瘤细胞中，溶酶体的数量通常增加且体积增大，伴随组织蛋白酶表达升高、 vacuolar-type H+-ATPase (v-ATPase) 活性增强以及离子通道组成改变（Huang 等, 2022; Qiao 等, 2023）。这些适应性变化增强了降解能力和代谢灵活性，使肿瘤细胞能够在肿瘤微环境中承受氧化应激、缺氧和营养缺乏，从而促进恶性进展（Commisso 等, 2013）。传统上，溶酶体被视为细胞的“废物回收站”，通过内吞作用、吞噬作用或自噬作用降解功能失调的细胞器和大分子，生成氨基酸、脂肪酸和糖类，为线粒体代谢和生物合成提供能量（Ellegaard 等, 2023, Gros 和 Muller, 2023）。然而，溶酶体功能障碍可直接导致多种疾病。先天性溶酶体贮积症是一组由基因突变引起的遗传性代谢疾病，这些突变阻止了特定底物的降解，导致其在溶酶体中积累，例如神经节苷脂贮积症和庞贝病。获得性溶酶体疾病则由环境因素、衰老或其他病理过程引起，表现为降解能力下降或内部环境改变。这类功能障碍常参与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病以及代谢性疾病的发病机制（Wang 等, 2024a）。溶酶体功能障碍的治疗方法已从传统的支持性疗法发展到多样化和精确的干预措施。小分子药物治疗包括分子伴侣疗法和底物还原疗法，旨在稳定突变酶的活性或减少底物积累。基因治疗通过病毒载体传递正常基因，试图在源头实现酶的持续表达或通过基因编辑技术纠正突变基因。酶替代疗法通过定期静脉输注重组酶来补充功能缺陷的酶。此外，人工溶酶体和溶酶体移植可以将健康的溶酶体输送到受影响组织，恢复正常细胞的生理功能（Alhowyan 和 Harisa, 2025）。
越来越多的证据表明，溶酶体是多功能的信号传导和代谢枢纽，协调营养感知、转录调控和应激适应。例如，溶酶体氨基酸转运蛋白 SLC38A9 可激活 Rag GTPase–mTORC1 信号通路，促进蛋白质合成和细胞生长（Kong 等, 2025），其过度激活与肝细胞癌和肾细胞癌的不良预后相关（Chen 等, 2025, Hu 等, 2023）。同样，胆固醇转运蛋白 NPC1 调节溶酶体胆固醇的排出和受体酪氨酸激酶的回收，从而增强 PI3K–AKT 和 ERK 信号通路，推动肿瘤侵袭（Kutchukian 等, 2021）。这些机制突显了溶酶体作为连接营养和脂质感知与致癌信号通路的中心枢纽的作用，因此成为有前景的治疗靶点。鉴于溶酶体在肿瘤进展中的关键作用，最近的研究探索了通过靶向溶酶体稳定性和通透性来克服治疗抵抗。诱导溶酶体膜通透化可释放肿瘤抗原和危险相关分子模式（DAMPs），增强树突状细胞的交叉呈递，激活 I 型干扰素信号通路，并促进免疫原性细胞死亡（Xing 等, 2024）。这些效应可减轻免疫抑制并提高免疫检查点阻断的效果。在化疗耐药肿瘤中，弱碱性药物如多柔比星和米托蒽醌在酸性溶酶体内被质子化并滞留，导致药物失活或外排。通过 VTRNA1-1 缺陷等手段破坏溶酶体完整性，可减少药物滞留并恢复细胞质中的药物可用性，从而使肿瘤重新对化疗敏感（Ferro 等, 2022, Zhitomirsky 和 Assaraf, 2015）。此外，极化的溶酶体运输使肿瘤细胞能够外排降解细胞外基质（ECM）的组织蛋白酶，激活潜伏的转化生长因子-β，并驱动上皮-间质转化（EMT），而抑制组织蛋白酶活性或 Rab7/Arl8 依赖的运输可有效抑制侵袭和转移（Wu 等, 2020, Xie 等, 2023）。总体而言，溶酶体破坏是一种多方面的方法，用于重塑免疫微环境、逆转多重耐药性和限制转移进展。
尽管有这些发现，溶酶体药物的递送仍面临多重挑战。药物需要精确穿透多个生物屏障并到达溶酶体。溶酶体内的酸性环境和丰富的水解酶使药物容易降解失效。递送系统需要同时具备溶酶体靶向能力和有效的逃逸机制，以避免药物被捕获和降解；同时，载体的生物相容性、长期毒性和大规模制备问题也限制了临床应用。常见的溶酶体破裂诱导方法包括三类：化学方法、物理方法和生物方法。化学方法包括使用溶酶体碱化剂或活性氧诱导剂如氯喹和阿米洛利。物理方法包括激光照射、超声穿孔或纳米粒子介导的光热或机械损伤。生物方法包括细菌毒素如链球菌溶血素 O 和能够损伤溶酶体膜的肽酶抑制剂（Muro, 2023）。有趣的是，纳米平台在细胞清除过程中天然容易被溶酶体隔离，这反而使它们成为理想的溶酶体靶向治疗载体。过去五年中，纳米技术通过实现肿瘤细胞内溶酶体的精确时空破坏，彻底改变了治疗格局（表 1）。创新方法包括产生气体的系统（Mo 等, 2025, Zhang 等, 2025b）、在酸性条件下膨胀和破裂的 pH 响应性纳米载体（Liu 等, 2025, Pan 等, 2024）、物理穿透膜的超分子纤维组装平台（Wang 等, 2024b, Yue 等, 2024, Zhang 等, 2025a）以及产生活性氧（ROS）的纳米簇（Xu 等, 2025, Zhu 等, 2025）。这些纳米系统利用溶酶体的独特微环境、低 pH 值、高氧化还原活性和丰富的水解酶，实现按需激活，同时最大限度地减少系统毒性。此外，它们提供了联合递送化疗药物、免疫调节剂或基因编辑载体的多功能平台，从而实现协同效应（Huang 等, 2025）。鉴于溶酶体作为肿瘤生物学核心调节器的作用日益受到重视，系统总结其结构特征、功能作用和治疗脆弱性是及时且必要的。本文结合了当前对溶酶体生物学的理解与新兴的治疗策略，强调了溶酶体如何从细胞的“回收站”转变为治疗“死亡触发器”。本文的新颖之处在于阐明了溶酶体在肿瘤进展中的核心作用，并揭示了其作为治疗靶点的潜力。同时，还探讨了如何通过诱导溶酶体功能障碍来克服免疫抑制、药物耐药性和转移等治疗挑战，并系统回顾了旨在实现精确溶酶体破坏的新纳米治疗策略。
