1 引言
慢性鼻窦炎（CRS）和哮喘是欧洲人群中的常见疾病，患病率均约为10%。这两种疾病常共存，并共享以白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13细胞因子驱动的T辅助细胞2（T2）炎症为主的共同炎症机制。CRS伴有鼻息肉（CRSwNP）与哮喘的共病尤其常见，会加剧疾病严重程度、损害生活质量并使治疗复杂化。非甾体抗炎药加重呼吸道疾病（N-ERD）是此类疾病的一种严重表型，其特征是CRSwNP、哮喘和NSAID超敏反应共存，带来了独特的治疗挑战。本报告旨在评估共病CRS和哮喘的共享风险因素，并重点探讨当前的治疗策略，如生物制剂、阿司匹林脱敏后治疗（ATAD）和内镜鼻窦手术（ESS）。
2 共病CRS和哮喘的风险因素
2.1 共享的病理机制
CRS和哮喘的发病机制涉及遗传易感性、微生物群失调和宿主屏障相互作用异常。它们的共享病理机制可能反映了重叠的遗传易感性、微生物群改变、环境暴露以及与共同气道解剖结构、免疫通路和神经支配相关的宿主反应。患者常表现出生物多样性降低，金黄色葡萄球菌定植等与哮喘患病率增加相关。气道屏障功能障碍促进了外源性颗粒（包括过敏原）的通过，从而引发上下气道的炎症。系统性炎症机制和神经源性炎症机制在鼻-支气管轴中的相互作用，以及气道上皮屏障的完整性，在连接上下气道疾病中起着关键作用。大多数共病患者表现出共享的T2主导的炎症通路，IL-5以及IL-4和IL-13在预测CRSwNP患者共病哮喘中起着关键作用。
2.2 遗传易感性
基因组学分析已确定哮喘和CRSwNP之间存在广泛的共享遗传结构，涉及71个共同关联的基因位点，并富集了与T2炎症、JAK-STAT和FOXP3信号通路相关的途径。全基因组关联研究（GWAS）已识别出与炎症性和感染性上呼吸道疾病相关的基因位点，并证明了哮喘与上呼吸道疾病之间的遗传联系。特定的基因变异（如IL33、MYRF）与NP患者的哮喘相关，而IL18R1与无NP患者的哮喘相关。生物信息学研究发现，CST1是过敏性CRSwNP（ACRSwNP）患者鼻和支气管黏膜中高表达的关键基因，与T2炎症相关。系统综述强调了与CRS相关的显著单核苷酸多态性（SNPs），强调需要进一步的遗传研究。
3 共病CRS和哮喘对疾病严重程度的影响
哮喘患者中CRS的患病率可达57%，而高达三分之二的CRS患者患有哮喘。共病与疾病严重程度增加相关，包括更频繁的急性加重、更差的哮喘控制、肺功能受损、生活质量下降以及医疗成本增加。研究表明，CRS对哮喘症状的影响可能大于哮喘对CRS症状的影响。共病患者常表现为高剂量吸入性皮质类固醇（ICS）使用、疾病控制不佳、频繁需要口服皮质类固醇（OCS）疗程、反复手术以及治疗抵抗。共病CRSwNP和哮喘的患者预后更差，包括更频繁的急性加重、更长时间的OCS使用以及更高的长期OCS需求。
4 治疗意义
4.1 鼻用或吸入性皮质类固醇对共病CRS和哮喘的影响
基线治疗包括鼻用皮质类固醇（INCS）和吸入性皮质类固醇（ICS）。短期INCS使用对哮喘结局的影响有限，而较长期研究显示在症状减轻方面有适度益处，但对肺功能或哮喘控制改善不明显。需要进一步的前瞻性和对照研究来阐明INCS和ICS在共病CRS和哮喘背景下的全部潜力。
4.2 全身性皮质类固醇对CRS和哮喘的影响
全身性皮质类固醇（SCS）虽然有效，但具有显著的副作用。短期SCS疗程对哮喘急性加重有效。OCS可有效减小CRSwNP的息肉大小、改善嗅觉和缓解症状，但效果短暂。当前证据不足以就SCS在共病患者中的使用提出明确建议。鉴于其副作用，应在维持急性加重期控制的同时，尽量减少SCS的剂量、疗程和次数。反复因上气道问题使用OCS可能提示哮喘未控制，反之亦然，这凸显了多学科管理的必要性。
4.3 内镜鼻窦手术对共病CRS和哮喘的影响
对于药物治疗未能充分控制的CRS患者，ESS是一种选择。ESS可改善鼻窦功能，减少炎症水肿和息肉，并提供比单纯药物治疗更好的疾病控制。在共病患者中，ESS已被证明可以改善哮喘控制，减少急性加重、住院和急诊就诊，并减少OCS、ICS和支气管扩张剂的使用。然而，ESS的长期结局取决于CRS的内型。共病CRSwNP和哮喘与较高的术后息肉复发率（高达80%）和翻修手术风险（高达40%-50%）相关。对于最严重的疾病（如合并N-ERD），ESS的临床益处通常是短暂的，息肉复发和症状复发通常在术后1-2年内发生。因此，ESS本身对控制严重T2-high气道炎症的长期潜力有限，需要考虑生物制剂等额外治疗。
4.4 长期大环内酯类药物对共病CRS和哮喘的影响
大环内酯类在成人哮喘管理中作用有限，可能保留用于类固醇抵抗性哮喘或不符合生物制剂使用条件的患者。在CRS患者中，长期大环内酯类治疗对生活质量或CRS严重程度影响有限。目前没有证据表明大环内酯类对共病CRS和哮喘有效。当前证据不足以推荐在CRS管理中使用长期大环内酯类药物。
4.5 过敏原免疫疗法对共病CRS和哮喘的影响
过敏原免疫疗法（AIT）是治疗伴有或不伴哮喘的过敏性鼻炎的有效免疫调节疗法。关于AIT对共病CRS和哮喘影响的知识有限。AIT可能作为CRSwNP患者的辅助治疗，潜在地改善症状和手术结局。但由于证据有限，很少支持其用于CRSsNP，并且没有研究评估该患者群体中的舌下免疫疗法。
4.6 生物制剂对共病CRS和哮喘的影响
多种单克隆抗体（mAbs）已被批准或正在积极研究用于治疗严重未控制的哮喘或严重CRSwNP。奥马珠单抗（omalizumab）靶向IgE通路，适用于过敏表型患者。美泊利单抗（mepolizumab）、地泊莫单抗（depemokimab）和瑞利珠单抗（reslizumab）结合游离IL-5，而贝那利珠单抗（benralizumab）阻断IL-5受体。度普利尤单抗（dupilumab）靶向IL-4受体α链，从而抑制IL-4和IL-13信号传导。替泽帕单抗（tezepelumab）结合胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），适用于所有内型的严重哮喘或严重CRSwNP患者。伊泰肽单抗（itepekimab）针对上游警报素IL-33。
目前，奥马珠单抗、美泊利单抗、度普利尤单抗和替泽帕单抗已被EMA和FDA批准用于治疗严重哮喘和严重CRSwNP。贝那利珠单抗和瑞利珠单抗仅被批准用于严重哮喘。地泊莫单抗被批准用于严重哮喘，并在严重CRSwNP中显示出疗效，但尚未获得该适应症的批准。伊泰肽单抗尚未被任何机构批准用于严重哮喘，并且仍在研究用于严重CRSwNP。
生物制剂已被证明可降低年化急性加重率，改善哮喘控制和生活质量（QoL），并对肺功能产生积极影响。美泊利单抗、贝那利珠单抗、瑞利珠单抗和度普利尤单抗已证明能够减少OCS的维持剂量。对于CRSwNP，批准的生物制剂（奥马珠单抗、美泊利单抗、度普利尤单抗、替泽帕单抗）在改善QoL、降低鼻息肉评分（NPS）和鼻塞、减少ESS需求方面显示出疗效。度普利尤单抗和替泽帕单抗还显示出可减少OCS需求，并改善主观嗅觉和影像学评估的鼻窦混浊。
在共病患者中，事后分析表明，生物制剂对上下气道疾病均有效。度普利尤单抗在严重CRSwNP和共存哮喘患者中显示出优于奥马珠单抗。生物制剂的选择可能受患者合并症和特定实验室检查结果的影响。如果一种生物制剂未能控制病情，早期换用另一种生物制剂可能会带来更好的临床结局。目前尚无验证的指南来指导共病患者生物制剂的选择或转换。需要进一步研究以完善治疗算法，确定预测性生物标志物，并评估长期结局。
5 N-ERD、CRS和哮喘共病患者的治疗
5.1 生物制剂对共病N-ERD、CRS和哮喘患者的影响
N-ERD是一种慢性炎症性气道疾病，影响哮喘和/或CRS（wNP）患者，症状由NSAID暴露引发。N-ERD、CRSwNP和哮喘常形成难治的三联征，其特征是症状控制差、频繁急性加重需要全身性皮质类固醇、高医疗资源利用和反复鼻窦手术。研究表明，度普利尤单抗、美泊利单抗和替泽帕单抗对共病N-ERD患者有效。回顾性研究表明，度普利尤单抗在N-ERD患者中提供了最显著的临床改善，显著改善了SNOT-22评分，并减少了皮质类固醇和抗生素的使用。生物制剂显著减少了N-ERD患者的皮质类固醇使用，潜在地减少了长期类固醇相关并发症。
5.2 N-ERD、CRS和哮喘共病患者的手术或ATAD研究
N-ERD伴CRSwNP的治疗涉及ESS、ATAD和生物制剂之间的复杂相互作用。比较手术、ATAD和生物制剂的研究很少且仅为回顾性。因此，目前缺乏定义N-ERD最佳治疗策略的循证指南。有限的前瞻性对照研究表明，ATAD可能对某些N-ERD患者有益，可改善生活质量评分、肺功能并减少皮质类固醇使用，但其疗效难以预测，且耐受性和副作用是主要挑战。回顾性队列数据表明，ATAD对部分患者提供明确的疾病修饰作用，而生物制剂则针对其他患者的残留症状。专家评论强调需要个体化治疗策略，对于哮喘控制良好、主要关注预防息肉再生的年轻患者，建议先手术随后ATAD，而对于严重哮喘、有胃炎史或出血风险的患者则建议生物制剂。度普利尤单抗在改善鼻息肉评分和嗅觉方面显示出显著益处。需要进一步研究以优化生物制剂的选择，并进行成本效益和安全性比较。
6 结论与未来研究需求
共病CRS和哮喘的负担沉重，这些患者常诊断不足、治疗不足，或表现为严重、进行性疾病。因此，该人群需要针对此特定表型的专用临床指南，以及涉及耳鼻喉科医生、肺科医生、过敏症专家、儿科医生和免疫学家的结构化多学科管理方法。ESS可显著改善鼻窦结局，并可能适度改善哮喘症状和减少OCS需求。然而，其益处对于最严重的病例通常是短暂的。生物制剂、ATAD和ESS的进展显著改善了该患者群体的结局；然而，治疗反应仍然异质且难以预测。尽管治疗取得了实质性进展，但治疗反应继续因个体表型和内型而异，强化了个体化管理策略的必要性。显著差距仍然存在，包括缺乏预测治疗反应的验证生物标志物，以及比较生物制剂、ATAD和手术方法的头对头试验的缺乏。未来的研究应侧重于完善治疗算法，识别预测性和预后性生物标志物，评估联合和序贯疗法，并生成长期结局数据，以优化共病CRS和哮喘伴或不伴N-ERD患者的护理。
