药物相互作用（DDIs）可能对药物治疗结果产生显著影响[1,2]。当一种药物（导致DDI的药物，即“诱因药物”）抑制肝脏和肾脏中的药物代谢酶、外排转运蛋白或摄取转运蛋白时，目标药物（其药代动力学受到影响的药物）的清除率会降低。目标药物清除率的下降可能导致毒性或药理作用增强，因此需要调整目标药物的临床剂量。另一方面，如果诱因药物抑制肠道中的摄取转运蛋白或诱导代谢酶，可能会导致目标药物暴露量低于治疗剂量，从而引发治疗失败。因此，在药物开发过程中，准确识别作为DDI目标药物或诱因药物的风险至关重要[[1], [2], [3], [4]]。DDI风险评估包括识别受诱因药物（及其代谢物）影响的所有清除途径，评估诱因药物的抑制或诱导作用强度，并预测DDI的幅度和时间过程。如果在临床前研究中无法排除DDI风险，通常会进行临床研究以全面评估DDI。DDI评估的详细信息和结果最终会记录在产品标签中，为药物的剂量和使用提供指导。
由于DDI的临床重要性，学术界、制药行业、监管机构及其联盟发布了大量监管指南文件、同行评审论文和评论文章，这些文献描述了评估DDI风险和特征化的整体工作流程和策略。因此，对于由母体药物引起的DDI的诱因风险评估已经相当标准化。类似的方法也可应用于代谢物。可以通过标准的体外实验（包括筛选酶和转运蛋白的抑制和诱导作用）来识别由母体药物作为诱因引起的DDI风险。当已知诱因药物的循环浓度时，可以从体外数据相对准确地预测体内DDI的幅度。从体外数据预测的DDI的总体幅度和时间过程通常可以在临床DDI研究中得到验证和确认。在临床研究中观察到的探针药物（敏感底物）的DDI情况可以外推到其他通过相同途径清除的目标药物。这种DDI机制和幅度的可外推性和普遍性是有效开展DDI筛选、风险评估和特征化工作的基础。建模和仿真方法越来越多地被用于帮助解释和推断观察到的DDI数据[[5], [6], [7], [8]]。在某些情况下，由于药物的治疗背景和参与者安全方面的考虑，建模和仿真甚至可以替代专门的临床DDI研究。
在DDI风险评估、临床特征化和建模中，一个潜在的挑战和混淆因素是药物代谢物对DDI的贡献。导致或促成DDI的代谢物的存在可能会改变DDI的幅度和时间过程。在这种情况下，需要在临床DDI研究设计中考虑代谢物的药代动力学，并将其纳入预测模型中。例如，如果代谢物的消除速率动力学有限（半衰期比母体药物长），那么代谢物达到稳态的积累程度和DDI的持续时间将与仅基于母体药物的动力学预测不同。在某些情况下，代谢物可能导致在没有代谢物的情况下不会出现的DDI。换句话说，作为一种独特的化学实体，代谢物可能会抑制或诱导母体药物未影响的酶或转运蛋白。因此，如果代谢物没有得到充分表征，可能会导致体外到体内的DDI预测结果不准确，或者对体内DDI的定量理解不足。在最坏的情况下，如果在药物开发过程中未能识别或测试出导致DDI的代谢物，药物批准后可能会出现意外的严重临床DDI。
机制性静态模型已被用于估计代谢物对观察到的DDI的相对贡献[9,10]。然而，是否可以定量考虑代谢物对DDI的贡献尚未完全明确。这一问题更加复杂，因为许多药物具有多种代谢物，每种代谢物和母体药物可能独立地抑制或诱导相关途径。虽然可以在体外研究中分别量化代谢物和母体药物的抑制或诱导作用，但在仅存在代谢物或仅存在母体药物的情况下，通常无法测量体内DDI的幅度。这是因为代谢物总是在母体药物给药时形成，而且除非代谢物被批准用于人体给药，否则无法将其单独给予人类。因此，无法独立验证或定量评估代谢物和母体药物从体外到体内的预测结果。因此，代谢物对体内DDI的作用和定量贡献只能通过建模和仿真来预测。不过，具体的模型输入通常是相互依赖的，有多种方法可以捕捉体内DDI。此外，由于代谢物在肝脏中形成，而CYP酶抑制也通常发生在肝脏中，因此代谢物的血浆浓度可能无法反映其在肝脏和抑制部位的浓度。预测值与实际肝脏浓度之间的差异会导致对代谢物相对贡献的误估。
本文重点讨论了临床用药和在研药物的代谢物在DDI风险评估、定量预测和DDI特征化中的作用。总结了评估DDI风险、预测DDI风险和幅度的关键方面和当前策略，以及关于代谢物对DDI贡献的知识和数据。同时，还讨论了评估代谢物在DDI预测中的知识空白，并提出了进一步改进DDI风险评估和定量预测的研究重点。
