氟化钠作为预防龋齿和治理牙本质过敏的核心制剂，被世界卫生组织列入基本药物名录，全球牙科组织广泛推荐使用。然而，不同国家和地区在氟化钠的监管框架、临床使用规范及安全性监测体系方面存在显著差异。虽然随机对照试验证实了氟化钠的防龋效果与可接受的安全范围，但这些研究样本量有限、随访时间短、设计标准化，难以全面反映真实世界中不同人群和多样临床场景下的安全性特征。尤其在高氟地区或特定人群（如儿童、孕妇）中，长期或不当使用氟化钠可能导致诸如牙氟中毒（dental fluorosis）、急性口腔黏膜反应等不良事件（Adverse Event, AE）。现有的安全性研究多集中于急性毒性个案报告或牙氟中毒的流行病学调查，而对全人群水平的报告特征、国际报告趋势以及系统性安全信号的全面分析仍较为缺乏。因此，利用大规模真实世界数据对氟化钠进行全球药物警戒分析，具有重要的临床与公共卫生意义。
为系统评估氟化钠的全球安全性，研究人员开展了一项回顾性药物警戒研究，整合了美国FDA不良事件报告系统（FAERS，2004-2024年）和世界卫生组织全球药物警戒数据库VigiBase（1971-2024年）的数据。研究提取了以氟化钠作为首要怀疑（Primary Suspect, PS）药物的个体病例安全报告（Individual Case Safety Reports, ICSRs），其中FAERS数据库包含3053份PS报告（对应10,095个MedDRA首选术语级不良事件），VigiBase数据库包含1883份PS报告（对应4422个不良事件）。研究采用描述性统计分析报告的人口学特征、地域分布、报告人类别及事件严重性；不良事件采用国际医学用语词典（MedDRA）进行系统器官分类（System Organ Class, SOC）和首选术语（Preferred Term, PT）编码。信号检测运用了四种成熟的失衡测量算法：报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）、比例报告比（Proportional Reporting Ratio, PRR）、贝叶斯置信传播神经网络/信息成分（Bayesian Confidence Propagation Neural Network/Information Component, BCPNN/IC）以及经验贝叶斯几何均值（Empirical Bayes Geometric Mean, EBGM）。信号判定需同时满足病例数≥3、ROR的95%置信区间下限>1、PRR≥2且χ²≥4、IC025>0、EBGM05>2等严格标准。此外，还进行了年龄分层分析、时间至发生（Time-to-Onset, TTO）分析（仅FAERS数据可行）以及双数据库信号交叉验证，以评估信号的一致性与特异性。
全球报告特征分析
报告的时间趋势显示，FAERS在2008年达到报告峰值（480份），随后逐渐下降，2023-2024年有所回升；VigiBase的报告活动在2008年后增强，2015年以来保持较高水平。地理分布上，FAERS报告主要来自美洲（88.40%），而VigiBase报告主要来自欧洲（65.69%）。两个数据库中，女性相关的报告占比均高于男性（FAERS: 53.59%；VigiBase: 57.89%）。成人年龄组（尤其是45-64岁和18-44岁）是报告的主要人群。FAERS中大部分报告由消费者提交（72.42%），而VigiBase中医疗卫生专业人员报告的比例较高。
FAERS信号检测与报告特征
在FAERS中，胃肠道疾病是报告最多的SOC类别（35.77%）。PT水平上，牙齿变色、口腔不适、口腔黏膜脱落、唇部肿胀、口炎等口腔表现最为常见。信号检测显示，胃肠道化学灼伤（ROR = 1729.84）、口腔黏膜脱落（ROR = 699.02）、牙齿变色（ROR = 680.45）等具有最强的失衡信号。年龄分层分析表明，口腔及相关不良事件在所有年龄组均有发生，但具体模式存在差异：儿科报告更多涉及呕吐、意外暴露等急性事件；成人报告则更多包含感觉异常、不适和功能受损相关术语。
VigiBase全球信号特征
VigiBase的SOC分布同样以胃肠道疾病为主（38.42%），但皮肤及皮下组织疾病占比（9.68%）相对FAERS更高。高频PT包括口腔不适、超敏反应、皮疹、产品味觉异常、呕吐等。信号检测中，牙氟中毒（dental fluorosis）显示出极高的ROR值（14383.1），但病例数较少；口腔黏膜脱落（ROR = 938.92）、产品味觉异常（ROR = 155.71）、牙齿变色（ROR = 150.40）等信号则具有较多的报告数支持。
交叉数据库验证分析
对比FAERS和VigiBase排名前50的PT信号，发现122个重叠的PT级信号，其中62%（76个）涉及口腔或牙齿表现，如牙齿变色、牙氟中毒、口腔黏膜脱落、口腔化学灼伤、味觉障碍等。这些重叠信号构成了氟化钠安全信号的核心。FAERS特有信号有318个，VigiBase特有信号有23个，体现了不同数据库的互补性。交叉验证增强了这些口腔相关信号的可信度。
时间至发生与严重性分析
FAERS的TTO分析显示，中位报告发生时间为1天（IQR 0.0-22.0），78.81%的事件在暴露后30天内报告，表明报告事件主要集中在早期。严重不良事件占比高达82.87%，其中住院是最常见的严重结局类别（占严重报告的7.44%）。胃肠道疾病相关的报告导致了最多的严重结局。
研究结论与讨论部分指出，这项双数据库药物警戒研究通过整合FAERS和VigiBase数据，系统描绘了氟化钠相关的全球安全性报告图谱。研究识别出122个经过交叉验证的安全信号，其中口腔和牙齿相关事件占主导地位，这与氟化钠的主要应用部位一致。研究发现存在显著的地理、人口学和报告人类型差异：FAERS以美洲消费者报告为主，多关注急性事件；VigiBase以欧洲医疗卫生专业人员报告为主，更侧重于长期或发育性结局（如牙氟中毒）。这些差异反映了数据库结构和报告行为的特性，而非必然的生物风险差异。研究强调，失衡分析指标（如ROR）衡量的是数据库内的统计报告过度程度，而非临床风险大小。极高ROR值若基于少量病例，其稳定性较低，解释需谨慎。人口学分层分析显示，女性报告占比高，各年龄组报告的事件类型存在差异，但这些现象可能受到健康寻求行为、报告倾向等因素影响，不能直接推断为易感性差异。TTO分析表明大多数报告事件在暴露后早期发生，提示临床监测应关注用药初期。该研究也存在自发报告系统固有的局限性，如漏报、无法确定因果关系、缺乏暴露分母计算绝对风险等。尽管如此，双数据库设计和交叉验证有效降低了单一数据库的偏倚，增强了信号可靠性。研究成果为氟化钠的临床安全使用提供了真实世界证据支持，提示在专业应用高浓度氟化钠时需注意软组织保护、个体化风险评估以及用药后的早期监测。这些发现有助于提高对氟化钠安全模式的认识，为预防性牙科实践中靶向监测策略的制定和国际统一安全监测框架的开发提供了数据参考。论文发表于《International Dental Journal》，为牙科药物警戒领域贡献了重要见解。
