GPCRs是哺乳动物中最大的膜蛋白家族，包含超过800个成员1,2。这些受体通过将细胞外刺激（如神经递质、激素和感觉刺激）转化为细胞内信号事件，在调节多种生理过程中发挥着关键作用。通过这种机制，GPCRs参与了包括视觉、味觉、免疫调节、心血管稳态等广泛的生物功能3,4,5,6。GPCR信号传导的失调与许多疾病（如癌症、代谢紊乱和神经系统疾病）有关，这突显了它们在正常生理和疾病发生中的核心作用7,8。因此，GPCRs成为治疗药物开发的主要靶点，已有超过30%的上市药物针对这些受体9,10。了解GPCR药理学和信号转导的分子机制对于合理设计治疗药物至关重要。
根据序列同源性、结构特征和功能特性，人类GPCRs主要分为五个亚家族：A类（视紫红质样受体）、B类（分泌素/黏附受体）、C类（代谢型谷氨酸受体）、F类（frizzled/smoothened受体）和T类（taste2受体）11,12。尽管它们的结构具有保守性，由七个跨膜螺旋通过三个细胞外环（ECL1-3）和三个细胞内环（ICL1-3）连接，但不同的GPCR家族表现出不同的结构特征和配体结合偏好13,14,15。这些结构差异赋予了GPCRs功能多样性，使它们能够介导多种生理过程。A类受体是最大的亚家族，能够结合多种配体，包括胺类、肽类、蛋白质、脂类、褪黑素、核苷酸、甾体、邻氨基羧酸和气味分子1,16,17。B类GPCRs具有独特的细胞外N端结构域，进一步分为B1类（分泌素受体）和B2类（黏附受体）。在B1类受体中，如胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）、胃抑制多肽受体（GIPR）和胰高血糖素受体（GCGR）因在肥胖和糖尿病中的重要作用而受到关注18,19。B2类受体主要参与细胞黏附，通常被认为是“孤儿受体”，因为它们的内源性配体尚未被鉴定20,21。C类GPCRs通过形成构象稳定的同源二聚体或异源二聚体来发挥功能，这对于将激动剂诱导的信号从受体细胞外域传递到跨膜域至关重要22,23,24。F类GPCRs包括frizzled受体（FZD）和smoothened受体（SMO），主要参与Wnt和Hedgehog信号通路[25]。T类GPCRs因其特定的味觉感知作用而被单独分类[5]。这些不同的功能和结构特性为GPCR超家族的生理和病理机制增添了多样性。
GPCRs经历复杂的动态信号转导过程，进一步增加了这些受体功能调控的复杂性。在人类细胞中，两类主要的转导蛋白介导这些信号：G蛋白和arrestins。G蛋白分为四个主要家族——Gs、Gi/o、Gq和G12/13，每个家族通过不同的下游信号通路调节细胞反应26,27。在静息状态下，G蛋白以Gα、Gβ和Gγ亚基组成的异三聚体形式存在，其中Gα与鸟苷二磷酸（GDP）结合。当激动剂结合时，受体发生构象变化，触发G蛋白偶联并激活Gα亚基中的GDP与鸟苷三磷酸（GTP）的交换。一旦G蛋白被激活，Gα亚基会从Gβγ二聚体中分离出来。Gα和Gβγ亚基都可以启动下游信号事件，例如腺苷酸环化酶（AC）、磷脂酶C（PLC）的激活以及环腺苷酸（cAMP）的产生。为了终止G蛋白信号传导，GPCRs会通过G蛋白偶联受体激酶（GRKs）的磷酸化而发生脱敏。磷酸化的受体随后与arrestins结合，阻止进一步的G蛋白激活并通过内吞作用促进受体内化。此外，arrestins还作为信号分子，激活诸如丝裂原活化蛋白（MAP）激酶（如ERK1/2）、JNK、p38和RhoA等通路。共有七种GRK亚型（GRK1-7）和四种arrestin异构体（两种视觉相关型arrestin-1和arrestin-4，以及两种非视觉相关型β-arrestin-1和β-arrestin-2），每种可能具有独特的调控机制28,29。随着冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术的快速发展，关于GPCR信号转导的分子信息得到了大量揭示30,31。然而，研究这些转导因子在调节GPCRs多种生理过程中的多样化作用仍然具有挑战性。
为了系统研究GPCRs的信号转导和调控机制，从而理解它们的生理和病理功能并开发新的治疗策略，我们的实验室与合作者共同建立了一个综合性的GPCR研究平台，结合了结构生物学、分子动力学、细胞分析和药物发现技术。利用这一平台，我们努力阐明了多种配体如何识别和调控GPCRs，以及不同类型的受体如何通过不同的调控途径发挥功能。我们的发现不仅为GPCR信号传导提供了宝贵的见解，还为药物发现提供了新的机会。我们团队解决的GPCR结构总结在表1中。
