研究背景与目的
呼吸道合胞病毒（RSV）是导致成人和儿童急性呼吸道感染（ARI）的主要原因之一，临床表现可从类似感冒的轻微上呼吸道疾病（URTD）到危及生命的严重下呼吸道疾病（LRTD）。由于免疫衰老、共病和虚弱等因素，老年人以及患有哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、心力衰竭等基础疾病的成人发生严重RSV疾病及其并发症的风险显著增高。然而，全球范围内对成人RSV感染的监测和认识普遍不足，其疾病负担常被低估。在日本，国家RSV监测同样主要限于儿科人群，但观察性研究已显示RSV是日本≥60岁老年人中ARI的重要致病原因，并与显著的经济负担相关。
在此背景下，佐剂呼吸道合胞病毒预融合F蛋白（RSVPreF3）疫苗于2023年9月在日本获批用于预防≥60岁老年人的RSV疾病，并于2024年11月将其适应症扩展至50-59岁因特定基础疾病而面临RSV-ARI重症高风险（At-Increased-Risk, AIR）的成人。本研究旨在利用最新的III期临床试验（AReSVi-006，NCT04886596）数据及日本本土流行病学参数，通过经济模型评估在该疫苗新扩展的50-59岁AIR人群以及原有的≥60岁老年人群中，接种单剂RSVPreF3疫苗与不接种相比，在五年时间范围内的公共卫生影响和成本效益，为日本相关的卫生政策决策提供依据。
研究方法学
本研究采用了一个名为ARIEL的静态多队列马尔可夫模型，该模型专为日本卫生经济评价环境进行了适应性调整。模型模拟了三个健康状态：无RSV感染、RSV感染后状态以及RSV相关死亡。研究从公共医疗支付方和社会两个视角进行分析，时间跨度为五年，并对成本和效益（以质量调整生命年QALY衡量）均应用了2%的年贴现率。
模型输入参数广泛而细致，主要包括：
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研究人群：目标人群为日本50-59岁AIR成人（估计约1,167,000人，包含哮喘、慢性肾病、慢阻肺、充血性心力衰竭、糖尿病等患者）和≥60岁普通老年人（估计约43,733,000人）。
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流行病学参数：包括RSV-ARI年发病率（经漏报乘数调整后，50-59岁AIR人群为4.91%，≥60岁人群为4.20%）、RSV-LRTD占RSV-ARI的比例、医疗就诊率、RSV相关死亡率以及全因死亡率。其中，针对50-59岁AIR人群的许多关键参数（如发病率、医疗资源使用率、成本等）是通过对普通人群数据应用特定的“高风险乘数”来估算的，以反映其更高的疾病风险和严重程度。
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疫苗参数：疫苗效力（VE）数据来源于AReSVi-006试验超过三个连续RSV季节（中位随访30.6个月）的结果，并利用Cox模型外推至五年以模拟长期保护。模型假设疫苗在50-59岁AIR人群中的免疫原性不劣于≥60岁人群。疫苗覆盖率的估算参考了日本流感疫苗接种率，并对AIR人群应用了乘数调整。每剂疫苗价格假设为20,000日元，接种管理费为3,310日元。
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健康相关生命质量与成本：应用了日本人群的基线效用值，并对AIR人群应用了基于共病的失能调整。RSV-URTD和RSV-LRTD事件导致的QALY损失值来自一项日本的时间权衡研究。医疗资源使用和直接医疗成本基于日本公共健康保险统计中非RSV特异性呼吸道疾病（如急性鼻咽炎、肺炎等）的索赔数据估算，并针对RSV的就诊率进行了调整。从社会视角的分析还纳入了因RSV疾病（门诊和住院）导致的患者生产力损失。
模型的主要产出指标包括：预防的RSV病例数、避免的门诊/住院次数、避免的死亡数、获得的QALYs、总增量成本，以及核心评价指标——增量成本效果比（ICER，即每获得一个QALY所增加的日元成本）。在日本，虽然未有明确的支付意愿阈值，但通常认为ICER低于500-600万日元/QALY具有成本效益。
此外，研究还进行了广泛的情景分析（如改变高风险乘数、调整疫苗接种起始年龄和时间、延长或缩短时间跨度、纳入更广泛的社会成本等）和敏感性分析（包括单因素确定性敏感性分析和概率敏感性分析），以检验基础病例结果的稳健性。
主要研究结果
从医疗支付方视角（基础病例分析）看，在五年内：
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对于50-59岁AIR人群，假设疫苗接种覆盖率经高风险调整后约为46%，接种RSVPreF3疫苗预计可预防49,280例RSV-ARI病例（避免56,065次门诊就诊、3,702次住院和145例死亡），获得4,333个QALYs，总增量成本约为120亿日元，计算得出的ICER为2,770,558日元/QALY。
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对于≥60岁人群，假设疫苗接种覆盖率约为62%，接种疫苗预计可预防2,111,080例RSV-ARI病例（避免1,399,198次门诊就诊、287,533次住院和13,309例死亡），获得205,543个QALYs，总增量成本约为5,371亿日元，计算得出的ICER为2,613,241日元/QALY。
两项ICER均远低于500-600万日元/QALY的常用支付意愿阈值，表明疫苗接种具有成本效益。
从社会视角（共同基础病例分析）看，在纳入患者因RSV疾病导致的生产力损失后，疫苗接种的ICER进一步降低（50-59岁AIR人群：2,503,275日元/QALY；≥60岁人群：2,476,950日元/QALY），显示出更优的经济性。
情景与敏感性分析结论
情景分析表明，即使在多种参数假设变化下（如使用针对日本人群调整的更高风险乘数、排除医疗成本高风险乘数、改变疫苗接种起始年龄或时间、缩短分析时限等），疫苗接种在两个目标人群中依然保持成本效益。特别值得注意的是，当分析中纳入因过早RSV-LRTD死亡导致的生产力损失时，ICER大幅下降，凸显了预防可能导致致命后果的重症RSV疾病的巨大价值。
确定性敏感性分析显示，模型的成本效益结果对RSV-ARI年发病率和疫苗对RSV-LRTD的效力这两个参数最为敏感。然而，即使在最不利的情况下（RSV发病率取置信区间下限），观察到的最高ICER（约740-760万日元/QALY）仍接近或略高于阈值上限。概率敏感性分析结果稳健，模拟结果显示，在50-59岁AIR人群中，有80%（≥60岁人群为86%）的可能性ICER低于500万日元/QALY的阈值；在600万日元/QALY的阈值下，这一可能性分别上升至88%和93%。
研究意义与讨论
本研究首次评估了RSVPreF3疫苗在日本50-59岁RSV重症高风险成人中的成本效益，并更新了在≥60岁老年人中的评估数据。结果表明，为这两类人群接种该疫苗能在未来五年内带来可观的公共卫生收益，并且从医疗支付方和社会视角看均符合成本效益。这一结论在广泛的情景和敏感性分析中均得到验证。
研究意义体现在多个层面：首先，它直接回应了日本在成人RSV监测数据有限、疾病负担认识不足的现状下，对预防干预措施进行科学评估的迫切需求。其次，研究特别关注了具有共病的高风险中年人群，这部分人群的疾病负担常被忽视，而研究结果证实了在该群体中开展预防的卫生经济学价值。第三，分析显示，即使不考虑群体免疫效益、仅考虑疫苗的直接保护作用，接种已能产生显著效益，这为决策者提供了保守而有力的证据。最后，从社会视角分析中揭示的、因减少生产力损失而增强的成本效益，强调了RSV预防对于维护社会生产活动、支持健康老龄化的积极意义。
当然，研究也存在一定局限，例如模型未考虑疾病传播动态和疫苗在减少突破性感染症状严重度方面的效益，可能保守地低估了疫苗的总价值。部分关键输入参数（如RSV发病率、医疗资源使用）因缺乏日本成人特异性数据而依赖于观察性研究或代理数据估算，并针对高风险人群应用了乘数调整，这虽是基于现有证据的合理方法，但未来仍需更精准的本地监测数据来完善评估。此外，研究结论特指佐剂RSVPreF3疫苗，不直接适用于其他已获批的RSV疫苗。
总结
综上所述，基于最新的多季节疫苗效力数据和日本本土化参数，本模型研究证实，在日本为50-59岁RSV重症高风险成人以及所有≥60岁老年人接种单剂佐剂RSVPreF3疫苗，能够有效预防大量RSV相关疾病、医疗资源使用和死亡，显著改善人群的生命质量。其增量成本效果比在两种分析视角下均处于可接受的范围，表明该干预措施具有显著的成本效益。这些发现为日本考虑将RSV疫苗接种纳入公共卫生策略，以减轻疾病负担、支持健康老龄化并降低对医疗系统及社会的压力，提供了重要的经济学证据支持。
