肝癌是全球消化系统中最常见且最致命的恶性肿瘤之一，每年导致超过80万人死亡，是癌症相关死亡的主要原因之一[1]、[2]。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞-胆管癌（cHCC-CC），其全球发病率分别为75-85%、10-15%和1-4.7%[3]、[4]。目前肝癌的根治方法包括手术切除、射频消融、经动脉化疗栓塞（TACE）和肝移植。然而，在中国，70-80%的肝癌患者在初次诊断时不适合手术切除，接受手术或消融的患者中有50%在术后3年内复发，5年内的复发率高达70%[5]。因此，开发能够选择性消除肿瘤细胞且副作用最小的新疗法对于提高HCC患者的生存率和生活质量至关重要。
近期针对晚期HCC患者的临床试验表明，过继细胞转移（ACT）疗法具有可接受的收益-风险比和抗肿瘤活性，为实体瘤治疗开辟了新的方向[6]、[7]。与嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法相比，T细胞受体工程化T细胞（TCR-T）疗法是一种有前景的实体瘤免疫治疗策略。TCR-T细胞识别由主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递的膜蛋白或细胞内蛋白衍生的表位，但这也限制了患者的适用范围[8]。T细胞通过直接杀伤肿瘤细胞发挥强大的抗肿瘤作用。
黑色素瘤相关抗原A3（MAGE-A3）属于癌症-睾丸抗原（CTAs）家族，在正常组织中不存在，仅存在于睾丸和胎盘中。越来越多的证据表明，MAGE-A3在黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌和卵巢癌等恶性肿瘤中高表达[9]、[10]、[11]、[12]，并作为这些癌症的预后生物标志物和治疗靶点[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]。尽管一项多中心III期临床试验显示MAGE-A3免疫疗法未能改善无病生存期（DFS）[20]，但它证实了该方案的耐受性良好。值得注意的是，MAGE-A3在某些HCC患者的肿瘤组织中高表达并促进肿瘤进展[21]，这使其成为免疫治疗的理想靶点。这一发现支持了开发MAGE-A3特异性TCR-T细胞的可行性。当前的临床试验正在探索TCR-T疗法在肝癌和肺癌等实体瘤中的应用[22]、[23]、[24]。然而，MAGE-A3靶向TCR-T细胞在HCC治疗中的应用尚未报道。因此，利用MAGE-A3作为TCR-T疗法的肿瘤特异性抗原具有巨大的治疗潜力，尤其是对于表达该抗原的HCC患者。
在本研究中，我们利用之前工作中鉴定出的高亲和力TCR序列，开发了一种针对MAGE-A3的HLA-A2限制性TCR-T疗法。工程化的MAGE-A3特异性TCR-T细胞有效靶向并杀死了MAGE-A3阳性的HCC细胞，这一效果通过体外共培养和小鼠异种移植模型得到了验证，证明了其强大的抗肿瘤活性。
