1 引言
免疫治疗已成为癌症治疗的核心策略，但免疫检查点抑制剂（ICB）的疗效仍受限于T细胞耗竭和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。OX40作为激活诱导型TNF受体超家族（TNFRSF）共刺激分子，通过增强T细胞活化、维持效应功能及记忆反应，成为改善免疫治疗响应的关键靶点。本综述将系统阐述OX40的生物学特性、跨T细胞亚群的作用机制及其在临床转化中的挑战与前景。
2 OX40的分子与细胞特征
OX40是一种I型跨膜受体，在初始T细胞中不表达，经TCR激活后48-72小时上调，尤其在CD4+T细胞和调节性T细胞（Treg）中表达显著。其配体OX40L主要表达于抗原呈递细胞（APC）。OX40-OX40L结合形成3:3六聚体结构，通过胞内TRAF2/5/6衔接蛋白激活NF-κB和PI3K-Akt信号通路，上调Bcl-2、Bcl-xL和Survivin等抗凋亡蛋白，进而促进T细胞存活与扩增。值得注意的是，抗体靶向OX40不同胞外富半胱氨酸结构域（CRD）会引发差异性聚类效果：结合膜近端CRD4的抗体激动活性最强，而结合CRD1的抗体几乎无活性。
3 OX40在T细胞中的表达与功能机制
3.1 OX40的表达调控
OX40表达受TCR信号强度、CD28共刺激及炎症因子（如IL-2、IL-7）多层次调控。在肿瘤微环境中，Tregs呈现持续性高表达OX40的特征，这为其靶向调控提供了细胞基础。
3.2 OX40在CD4+T细胞中的作用
OX40信号通过TRAF2/5-NF-κB和TRAF2-PI3K-AKT通路增强CD4+T细胞效应功能，并调控Th1/Th2/Th9/Th17及滤泡辅助T细胞（Tfh）分化。例如，在Th9极化中，OX40通过TRAF6-非经典NF-κB通路促进IL-9产生；在Tfh发育中，OX40上调CXCR5和IL-21，同时抑制PRDM1以促进生发中心反应。
3.2.6 OX40信号对Treg稳定性与免疫重塑的影响
OX40对Tregs具有双向调节作用：一方面支持胸腺来源Treg（tTreg）存活，另一方面通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制诱导性Treg（iTreg）分化。在肿瘤内，OX40激动剂可通过FcγR依赖的机制耗竭OX40highTregs，并下调IL-10表达，从而解除其对效应T细胞的抑制。
3.3 OX40在CD8+T细胞中的作用
OX40激动可增强CD8+T细胞毒性，促进记忆形成，并通过TRAF6介导的CTLA-4泛素化降解逆转耗竭状态。临床前研究显示，OX40激动剂联合PD-1阻断可显著提升抗肿瘤效果。
4 OX40-OX40L轴与肿瘤类型的关联
OX40在非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈鳞癌（HNSCC）、结直肠癌（CRC）等多种实体瘤的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中表达，其表达水平与CD8+T细胞浸润及预后正相关。例如，在CRC中，OX40high/CD8high患者生存期接近Ⅰ期患者；而在肝细胞癌（HCC）中，OX40高表达与血管侵袭和不良预后相关，凸显其肿瘤类型特异性调控特征。
5 OX靶向治疗的临床研究现状
5.1 单药治疗
早期OX40激动剂（如MEDI6469、MOXR0916）临床试验显示良好安全性，但客观缓解率仅1-6%。新型多价抗体INBRX-106（六价）和非竞争性抗体BGB-A445通过优化聚类机制增强信号激活，在早期临床试验中展现出更优的T细胞扩增与初步抗肿瘤活性。
5.2 联合免疫治疗
OX40激动剂与PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂的联合疗法在临床前模型中显示协同作用，但临床响应率仍不理想。挑战包括OX40表达瞬态性、Treg反向激活及靶点聚类不足。双靶点策略如OX40/CD137（FS120）或PD-L1/OX40（EMB-09）双特异性抗体通过空间限制性激活提升肿瘤选择性信号导导，有望突破现有局限。
6 OX40与其他共刺激分子的协同作用
OX40与CD28时序互补：CD28启动早期T细胞活化，OX40延续存活信号；与4-1BB功能互补，分别偏好CD4+与CD8+T细胞支持。此类协同机制为多靶点激动剂设计提供了理论依据。
7 挑战与未来方向
核心挑战包括：OX40激动时序与T细胞耗竭的平衡、Treg亚群（尤其肿瘤浸润Treg）特异性调控策略、抗体Fc工程化以优化聚类效率。未来需开发靶向肿瘤微环境的下一代激动剂，并结合生物标志物（如OX40+TIL密度、Treg/Teff比值）实现精准患者分层。
8 结论
OX40作为关键共刺激节点，通过整合多重信号通路调控抗肿瘤免疫应答。尽管当前临床疗效有限，通过抗体工程、联合策略及时序优化，OX40靶向治疗有望成为增强癌症免疫治疗效力的重要组成部分。
