1 Introduction
计算模型在医疗保健，特别是癌症治疗中扮演着日益重要的角色。通过模拟复杂的生物过程，建模可以促进更高效、更具成本效益的药物开发、临床试验以及诊断和治疗方案的个性化。美国FDA和欧盟REACH倡议的近期指南和法规表明，监管机构已逐渐接受计算模型作为动物试验的替代品，用于药物安全性和有效性的早期评估。这或许有一天能使药物完全基于计算建模评估进入人体试验。
生物和生理环境的建模与模拟是一项复杂任务，需要多物理场（整合支配系统的多个物理原理）和多尺度（整合从宏观到微观的多个尺度）方法。例如，模拟治疗性（如药物、纳米粒子）或诊断性（如PET放射性示踪剂）药剂在实体瘤中分布的问题，其控制方程源自药代动力学、药效学、流体力学、组织生物力学、热质传递和生化过程等多个专业领域。在宏观层面，必须考虑诸如间质液流动特性和肿瘤内药物浓度等变量；同时，在微观尺度，则需要考虑微血管结构和密度、微血管中的血液灌注、血管壁的相互作用以及药物-细胞相互作用等详细特征。
最近，出现了一股强大的推动力，旨在扩展计算癌症建模方法，将模拟与患者特异性数据的持续收集相结合，从而为临床应用创建生物医学“数字孪生”。数字孪生是一个动态虚拟模型，它复制物理、生物和/或工程系统的结构、上下文和行为，同时通过来自其物理对应物的实时数据进行迭代更新。这种双向交互确保了来自物理系统的数据优化虚拟模型，而数字孪生的预测和模拟则为现实世界的干预提供信息。例如，在肿瘤学中，乳腺癌的数字孪生可以整合系列多模态成像（CT、多参数MRI、PET）与肿瘤生长、血管通透性和药物运输的机制模型，以预测个体对替代疗法的反应。这种患者特异性、数据同化的更新功能上将数字孪生与传统数学模型区分开来，后者使用固定参数和静态、单次运行的模拟。通过这种方式，数字孪生整合来自传感器、成像和操作日志的观察结果，以增强预测准确性和决策能力，并可以在人工监督下或自主运行以优化干预性能。为确保最终部署和使用的可靠性，执行验证、确认和不确定性量化至关重要，后文将详细阐述。与此同时，近年来见证了协调一致的国际努力，以推进多尺度癌症建模和计算机肿瘤学，包括专门的研究文集和以癌症应用的数字和虚拟孪生为中心的倡议。
生物医学数字孪生的关键推动因素是医学成像和图像处理，它提供了增强计算模型准确性的患者特异性参数。先进的成像模式如MRI、CT和PET为构建个性化数字孪生提供了关键输入，支持精确的药物递送规划和个体化治疗干预。除了原始成像数据，最近的研究探索了成像衍生表型作为肿瘤学中数字孪生个性化的额外手段。成像衍生表型指的是使用专用处理流程从医学图像中提取的定量表型描述符，它们具有生物学和临床意义，可以纳入生物医学建模任务。更广泛地说，从医学图像导出的定量特征——包括基于放射组学的测量、功能成像生物标志物和人工智能辅助的图像表示——可以捕获解剖和功能特征，如肿瘤形态、异质性、血管分布和微环境特性。通过实现对生物状态的非侵入性推断和治疗反应的预测，此类成像信息特征可以支持模型校准和自适应更新，从而将诊断成像与多尺度计算建模和精准临床决策联系起来。
通过将实时成像数据与计算建模相结合，数字孪生有望改变精准医学、优化药物递送并改善整体临床决策。在此背景下，“优化药物递送”指的是改进药物剂量和时间安排、剂量间间隔、多模式疗法的排序、空间靶向准确性、瘤内分布效率，以及在相关时选择最合适的递送方式（例如，静脉内、动脉内、瘤内或对流增强递送）。这些优化目标由数字孪生衍生的药代动力学、药效学、肿瘤生物力学和微环境演变的预测所指导。
本研究中，我们认为图像引导、基于物理的数字孪生可以通过以下方式实现精准肿瘤学的操作化：(i) 参数化基于图像的药物递送模拟，(ii) 利用机器学习加速推理和控制，以及 (iii) 通过VVUQ和转化标准建立临床信任。我们首先在第2节定义一个统一的框架和范围，随后在第3节将计算建模置于精准肿瘤学的背景下。在第4节，我们特别关注基于图像的药物递送模拟和计算药剂学，然后在第5节描述如何将机器学习（包括物理信息神经网络）与这些模型集成。在第6和第7节，我们分别讨论VVUQ和临床转化的要求。第8节总结全文，提供展望和未来视角。
2 A unifying framework and scope
本视角围绕一个深度受计算建模指导的递送管道展开，我们称之为图像引导的数字孪生药物/诊断剂递送（IG-DT-DD）框架。为了帮助组织本视角研究中讨论的多样化进展，此处引入IG-DT-DD框架作为一个概念路线图，用于构建和解释下文及以后回顾的个性化癌症治疗计算建模进展。IG-DT-DD围绕一个核心的图像引导建模管道（要素i-ii）组织，在此基础上叠加了额外的数字孪生能力——例如ML辅助推理、VVUQ和临床决策支持（要素iii-v）。IG-DT-DD的关键要素包括：
• 患者特异性成像与参数提取：从患者成像中，我们提取几何（例如，分割导出的解剖结构）、传输（例如，灌注、扩散、通透性）、机械（例如，组织刚度）和空间异质性（例如，细胞结构或血管密度的体素级变化）参数，这些参数有助于更好地定义肿瘤微环境和风险器官，并作为多物理场模型的输入。
• 基于物理的多尺度计算建模与模拟：血管、间质和细胞传输（通过对流-扩散-反应）与其他生物物理过程（例如，生物热传递）、组织力学，以及药代动力学/药效学和生理基于药代动力学模型在多物理场设置中集成，以生成药物递送的预测性时空模拟。
• 机器学习辅助推理与控制：用于参数估计、代理建模和数值优化的加速且可扩展的算法，允许自适应给药。
• VVUQ：计算模型经过数值验证并使用真实数据进行确认，从中可以量化不确定性并评估结果的置信度。
• 临床决策支持：提供可解释的、推荐的、更优疗法的指标。
该管道提供了一个基础框架，通过启用基于计算建模的患者特异性个性化，为精准肿瘤学奠定基础。图1说明了如何将多模态实验、临床前、临床和患者衍生数据系统地集成到图像引导的数字孪生模型中，以生成治疗反应的预测性模拟。这个图像引导的建模阶段构成了IG-DT-DD的核心，并为后续更高级的数字孪生能力（包括ML集成、VVUQ和临床决策支持）奠定了基础。
3 Advances in computational modeling for personalized cancer therapy
基于前一节介绍的统一框架，计算建模有望在个性化癌症治疗（也称为精准肿瘤学）中特别有益。精准肿瘤学侧重于理解和预测患者组织和肿瘤的个体特征，超越传统的“一刀切”的癌症生物学描述，以改善治疗结果。计算建模和生物医学数字孪生提供了一种非侵入性的方式来理解和预测癌症的发展、进展和治疗反应，从而帮助医疗从业者就治疗策略做出明智决策。然而，由于不同尺度上存在广泛的异质性，通过计算模型完全个性化癌症治疗是一项具有挑战性的任务。
尽管如此，随着医疗技术和计算方法的进步，开发个性化模型以指导临床决策的策略在原则上已变得可行。医学成像和图像处理的进步在推动基于图像的精准肿瘤学计算建模方面发挥了关键作用。一个略微相关的例子是放射治疗计划，它从计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）生成患者解剖结构的数字表示，以计算和优化剂量递送——这是一个镜像关键数字孪生概念的成像驱动、基于模型的工作流程。这种临床既定的工作流程已经整合了真实的患者成像数据。例如，在高级别胶质瘤中，类数字孪生建模依赖于系列成像：治疗前MRI确定肿瘤的初始解剖和生物学条件，而后续扫描能够校准患者特异性的放疗反应。最近利用每周定量MRI更新机制性肿瘤反应模型的工作表明，回顾性临床数据集如何与计算机模拟相结合，以迭代校准患者特异性的治疗数字表示。尽管如此频繁的成像尚未成为标准实践，但新兴的MRI引导直线加速器平台能够进行常规、高频的解剖和功能成像，增强了可临床部署的胶质瘤数字孪生的可行性。
基于这些与数字孪生对齐、成像驱动的原理，个性化计算癌症模型和虚拟临床试验的开发需要整合强大且定量的成像模式，例如MRI、CT和正电子发射断层扫描（PET）。这些模式，经常使用专门的成像序列，可以产生关于肿瘤微环境患者特异性特征的信息，当与连续体模型结合时，有助于预测患者特异性和优化的药物递送结果、药物沉积和清除模式、联合治疗策略以及肿瘤生长和转移的预后。这种肿瘤微环境的成像也可以与互补的计算建模方法配对，例如OncoKB，后者侧重于整合基因组数据和生物信息学，以预测调节药物递送、肿瘤反应和治疗结果的突变和重要分子特征（生物标志物）。最近，这些汇聚的进展使得创建虚拟肿瘤模型——肿瘤数字孪生——成为可能，这些模型整合了个体患者的医学成像、临床病史、基因组谱和机器学习。这有助于在将治疗施用于特定患者之前，在虚拟模型上优化治疗策略。
因此，计算建模方法正在获得关注，并具有改变精准肿瘤学的潜力。然而，由于多种因素，包括模型验证、伦理考虑、复杂的肿瘤生物学以及集成数据的极端变异性，临床转化仍然具有挑战性。稳健的临床部署需要多阶段验证和确认——涵盖内部和外部回顾性测试、前瞻性评估以及明确的模型不确定性和参数可识别性量化——以确保预测在不同患者群体中保持可靠。伦理考虑进一步包括负责任地使用和管理患者数据、防范可能影响代表性不足群体的算法偏见，以及保持可解释性和人在回路的监督，以便模型衍生的建议保持临床可问责性。尽管如此，随着计算能力和大数据分析的增强，计算模型有望在未来为癌症患者提供精确和个性化的治疗。
在确立了成像个性化模型在精准肿瘤学中的重要性之后，我们现在探讨基于图像的药物递送模拟及其在计算药剂学/肿瘤学中的作用。
4 Image-based drug delivery simulations and computational pharmaceutics
基于图像的模拟对应于IG-DT-DD管道的早期阶段——具体来说，(1) 患者特异性成像和参数提取以及 (2) 基于物理的多尺度计算建模与模拟。这些阶段共同实现了解剖结构、生物物理参数和传输动力学的定量、图像驱动表示，构成了递送模拟的基础。通过桥接实验室研究和临床试验，基于图像的模拟提供了一个受控且经济高效的环境来探索递送策略、识别故障模式并揭示传输效率低下的决定因素。该领域目前的大多数努力仍停留在计算机模拟或临床前阶段，不过有几个小组现在整合试验或患者成像数据集以增强临床真实感并个性化模型预测。当与患者或试验数据结合时，这些模型支持药物递送的严格优化。在临床上，持续的发展可能实现患者特异性治疗计划和治疗的实时自适应控制，从而提高安全性和有效性。最近的论文强调了将图像衍生参数与机制性传输模型耦合以克服生物递送屏障和提高治疗功效的重要性。
从医学成像数据开发个性化计算模型通常需要一系列步骤，包括解剖分割、缺失或中间切片插值、表面重建、体积网格生成以及将患者特异性数据映射到重建的三维域上。尽管存在广泛的经典和基于AI的工具来解决此管道的各个阶段，但它们通常通过复杂的多软件工作流程集成。为了克服这些限制，例如，的作者提出了一个端到端框架，实现为一个Python库im2mesh，它自动化了从临床图像采集到生成具有插值成像衍生数据的患者特异性三维有限元网格的整个过程。
计算药剂学代表了药物递送的一个新范式，弥合了药剂学与各个尺度的分子建模之间的差距。这种方法涵盖了诸如基于纳米颗粒的药物递送、药物溶解度的计算预测以及跨越生理药物递送障碍（包括血脑屏障等）的能力等方面。这些进步有助于开发更有效和靶向的药物递送系统。然而，在保持计算效率的同时实现高分辨率和预测准确性对这些模型来说仍然具有挑战性。满足这些需求需要一个强大的建模框架来平衡精度和速度。准确参数化肿瘤微环境和风险器官特征、诊断剂（例如，PET放射性示踪剂、微泡/纳米泡）、治疗剂（例如，药物、纳米颗粒、放射性药物）以及外部（例如，用于药物释放的超声波或磁场）和内部（例如，用于药物释放的pH值）源是必不可少的，但很复杂，使得验证具有挑战性。验证模型假设和简化对于支持有效的诊断和治疗决策也是必要的。
由于高保真求解器——即解析精细时空尺度并捕获详细多物理场或多尺度生物过程的模型——通常对于临床时间尺度的应用来说太慢且计算密集，我们讨论机器学习集成以展示学习如何增强和加速物理模型而不牺牲机制可解释性。
5 Integration of machine learning
人工智能驱动的、基于数据的方法，如机器学习，开创了肿瘤学的新范式，增强了机制性建模，并在癌症诊断、治疗和药物发现方面取得了重大进展。机器学习是人工智能的一个分支，它利用计算算法来识别数据集中的模式，而无需最小化对明确编程指令或任务特定规则的需求。将机器学习算法与多尺度和多物理场模型集成，有望弥合现有的生物医学知识差距，从而增强癌症治疗的治疗精度。作为一种纯粹的数据驱动预测和知情决策方法，机器学习以其相对于基于模型的方法的灵活性和适应性而著称。例如，药物递送中的一个重要临床挑战是能够根据患者状况实时调整策略。传统的数值方法依赖于预定义的初始参数及其变化，这些参数在模拟过程中无法修改。相比之下，机器学习凭借其高适应性，能够通过整合实时监测数据来动态调整药物递送策略。这确保了最佳的治疗结果，同时最大限度地减少了不良反应。这种反馈驱动和自适应的方法在推进临床环境中的个性化给药策略方面具有巨大潜力。
机器学习处理大量数据集的能力也使其成为分析高通量实验数据集（包括制药和成像数据）的宝贵工具。对于医学成像，尤其是，机器学习算法越来越多地用于高效处理大量医学成像数据，协助临床医生做出准确快速的诊断决策。这些非侵入性成像技术提供了对患者状态的有价值见解，包括解剖结构、生理功能和病理改变。这包括器官（例如，大脑、心脏、肺部）、血管网络和血流动力学、组织代谢活动（例如，基于PET的肿瘤分析和吸收剂量）以及微结构变化（如纤维化或水肿）的详细可视化。通过基于已建立的图像处理模型开发机器学习算法，可以从成像数据集中提取定量参数，例如灌注、通透性、表观扩散系数、血管密度估计值和组织硬度的替代测量。这些参数为癌症评估、预后和治疗反应评估提供了可操作的生物标志物。例如，基于放射组学的机器学习方法已证明能够从CT中提取高维定量特征——包括强度、形状和纹理——这些特征在不同癌症类型中具有独立的预后价值。同样，深度学习模型实现了对MRI上对比增强和非增强肿瘤成分的自动分割，实现了纵向肿瘤体积动态的定量评估，并提供优于手动神经肿瘤学反应评估标准的反应评估。这些参数随后可以作为预测模型的输入，从而增强其准确性和鲁棒性。此外，整合个体化患者数据进一步促进了这些机器学习模型的个性化。
当前基于图像的建模通常依赖于数值方法，例如有限体积法和有限元法，来求解复杂方程。这些方法计算密集，通常需要数小时或数天才能完成，这对于临床应用来说是不切实际的。机器学习的计算效率提供了更快的预测。然而，药物递送过程的复杂性，加上从成像参数和实验结果导出的有限训练数据，给传统的机器学习模型带来了挑战。数据稀缺，特别是对于体内药物递送结果，进一步限制了它们的适用性。为了解决这些差距，物理信息神经网络已成为一种有前途的方法。通过将来自物理、化学和生理学基本原理开发成机器学习算法，物理信息神经网络利用已建立的数学模型来提高预测准确性，即使在数据有限的情况下也是如此。最近的工作展示了物理信息数字孪生框架如何整合纵向患者数据以推断肿瘤进化并指导个性化治疗，突显了机器学习增强数字孪生的临床潜力。相关地，新兴的科学机器学习和可微分编程领域，以及主动学习等策略，为将深度学习架构与参数推理方案无缝集成提供了希望，有效地将机制建模的严谨性与现代人工智能的灵活性结合起来，以提供两全其美的效果。
仅凭速度并不能赋予临床可信度；重要的是模型如何经过严格验证、确认和不确定性表征：这些原则是VVUQ的核心。
6 Considerations for model verification, validation, and uncertainty quantification (VVUQ)
数学模型和模拟在被接受用于临床应用之前必须经过经验验证。在VVUQ的三层框架内，(i) 验证确保数学和计算正确性，(ii) 确认测试相对于实验或临床数据的预测保真度，以及 (iii) 不确定性量化评估输出的可靠性。药物递送所涉及的复杂生理和物理化学过程通常使得难以使用单一理论公式来描述这些过程。因此，基于图像的药物递送模拟需要大量模型参数。其中一些参数可以从医学成像数据中提取（例如，特别是对于具有诊疗特性、也可用PET或SPECT成像的放射性药物治疗剂），而其他参数应来自额外数据，包括从使用不同动物物种的实验、文献或基于现有知识的合理假设中得出的代表性参数值。因此，模拟结果通常仅在定性上与时空药物分布的实验和临床观察结果一致。在这种情况下，模型及其参数只能用于不同结果之间的比较分析。这些比较对于确定特定变量对药物递送结果的影响以及确定改善递送策略的潜在机会非常有价值。
目前，用于模型验证的实验数据通常涉及荧光剂或成像对比剂。与临床实践中使用的药物相比，这些药剂可能涉及更简单的物理化学过程，特别是生化反应更少。这些替代物简化了潜在的物理化学和生化过程，突显了VVUQ中确认阶段的局限性：基准数据可能无法充分反映临床使用的药物。因此，使用这些实验结果进行模型验证的可信度仍有改进空间。此外，当前的模拟通常侧重于所研究药物的平均浓度，而没有考虑在临床或动物实验中仍难以观察到的时空变化。这些差距强调了需要更广泛的VVUQ实践，包括捕获时空动态的实验设计和更具代表性的确认数据集。在放射性药物治疗中，此类评估可以通过成像放射性药物作为治疗放射性药物的诊疗对应物更容易地进行。
概括肿瘤治疗模型，VVUQ可以总结为三个核心阶段：(i) 结构保真度和数值实现的验证（即，“正确地构建模型”），(ii) 针对临床前和临床数据的确认——包括内部（相同数据集）和外部（独立数据集）——使用拟合度量、模型选择和敏感性分析（即，“构建正确的模型”），以及 (iii) 不确定性量化以表征预测的精确度和可靠性（即，“知道模型有多正确”，例如当间质液压力升高或肿瘤硬度变化改变治疗反应时）。嵌入这三个步骤使肿瘤治疗模拟能够超越定性见解，走向提供准确性、鲁棒性和可解释指标的临床可信平台——最终支持精准肿瘤学和患者特异性决策。
7 Clinical translation requirements
临床转化是基于图像的药物递送建模发展的关键方向之一。实现这一目标需要模型满足几个基本标准：
准确性：模型必须提供足够准确的预测。这需要彻底的确认。然而，需要注意的是，所需的准确度水平可能因目的而异。例如，定性模拟结果可用于评估不同参数的影响，并基于现有的递送方案设计患者特异性治疗计划。相比之下，临床实践中药物递送策略的实时调整需要更精确的定量预测。
效率：模型应足够快速且计算成本低廉，以确保预测能在临床干预的可接受时间范围内生成。实现这一点需要在保持准确性的同时简化模型。为此，基于敏感性分析和费雪信息矩阵谱方法的模型降阶方法提供了有前景的策略。集成人工智能也可能提供有效的解决方案。
鲁棒性：模型需要足够稳定以处理临床场景的复杂性。它应全面考虑药物递送过程的关键方面以及特定疾病或药物的主要影响因素。此外，作为一个开放系统，模型应允许持续更新和改进以增强其功能。
临床相关指标：模型必须提供药物递送结果的可测量指标。这些指标应直观地描述药物效应的空间和时间分布，使临床医生能够做出明智的决策。
我们补充说明，实施科学领域在这一特定领域可以发挥重要作用。大多数先进的计算工具未能及时或根本无法在临床实践中获得关注。更广泛地说，证据表明，从产生科学
