1 引言
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以慢性低度炎症、高雄激素血症和卵巢功能障碍为特征的异质性内分泌代谢疾病，影响全球5-20%的育龄女性。免疫失调和细胞因子失衡在其发病机制中扮演核心角色。高达80%的PCOS女性存在胰岛素抵抗（IR），并常伴有不孕、代谢异常及生活质量下降等问题。二甲双胍（Met）作为糖尿病的一线治疗药物，已被证实可改善PCOS患者的高雄激素血症、月经紊乱和排卵障碍。近年研究发现，二甲双胍在多种免疫介导疾病（包括PCOS）中展现出超越降糖的免疫调节特性。细胞因子作为调控炎症、免疫监视及疾病进程的关键小分子，其促炎与抗炎平衡对PCOS至关重要。本综述旨在批判性评估二甲双胍在PCOS中调节促炎与抗炎细胞因子的分子机制，整合临床前与临床证据，并探讨其治疗意义。
2 方法
为综合当前关于二甲双胍在PCOS中免疫调节作用的证据，本研究基于系统文献检索进行了叙述性综述。检索了2004年1月至2025年11月期间PubMed、SciFinder等多个数据库的文献。纳入标准包括聚焦PCOS、研究二甲双胍治疗、报告细胞因子/趋化因子数据、以英文发表的原创研究或相关综述。数据按细胞因子类型、研究模型和影响的分子通路进行归类与叙述性综合。
3 二甲双胍对PCOS中细胞因子的调节
3.1 IL-1家族与二甲双胍
IL-1β等促炎细胞因子在PCOS女性中过度表达。研究表明，二甲双胍能降低脱氢表雄酮（DHEA）诱导的PCOS大鼠卵巢组织中IL-1β的水平。在PCOS-IR大鼠模型中，二甲双胍治疗也可降低通常升高的IL-1和IL-1β水平，其作用与抑制NF-κB/LCN-2信号通路有关。然而，关于上游NLRP3炎症小体通路的人类临床数据仍有限。
IL-18是IL-1家族的另一成员。研究发现，PCOS女性血清IL-18水平显著高于健康对照，而二甲双胍治疗可显著降低其水平。一项双盲安慰剂对照试验进一步证实，二甲双胍能显著降低PCOS患者血清IL-18水平，而安慰剂组无此变化，提示其直接的抗IL-18炎症作用。
3.2 IL-2与二甲双胍
IL-2具有多效性，但在PCOS中的调节具有背景依赖性。在DHEA诱导的高雄激素血症大鼠模型中，二甲双胍未能降低DHEA引起的IL-2（Th1）升高，但增加了IL-6（Th2），提示其可能促进保护性的Th2偏移。然而，在其他以代谢功能障碍为主的小鼠PCOS模型（如高脂喂养模型）中，二甲双胍治疗又能显著下调IL-2的表达。这些矛盾数据可能反映了不同PCOS内表型（高雄激素主导 vs. 代谢综合征主导）的差异，目前所有证据均来自动物模型，缺乏人类临床数据。
3.3 IL-6、IL-8/CXCL8与二甲双胍
在PCOS啮齿类动物模型中，二甲双胍能一致性地降低血清和组织中IL-6水平，并下调TLR4-Myd88-NF-κB轴和NLRP3炎症小体等关键促炎信号通路。在人类KGN细胞中，二甲双胍通过上调miR-670-3p，抑制NOX2基因，减少活性氧（ROS）生成和NLRP3炎症小体激活，从而降低炎症和细胞焦亡。联合治疗，如二甲双胍与益生元菊粉、马郁兰、虾青素（ASX）或西洋菜提取物联用，在动物模型中显示出比单用二甲双胍更强的抗IL-6和抗氧化作用。少数临床研究显示，二甲双胍（有时联合吡格列酮或克罗米芬）可降低PCOS女性升高的IL-6和IL-8水平。在人类子宫内膜基质细胞和颗粒细胞的研究中，二甲双胍能调节细胞因子分泌，并通过激活AMPK通路抑制TNF-α刺激的颗粒细胞产生IL-8。总体而言，二甲双胍降低IL-6的临床前证据充分，但人类数据尚不均匀，其与抗氧化剂等的联合疗法在临床上值得进一步验证。
3.4 IL-17与二甲双胍
IL-17A是Th17细胞产生的主要促炎细胞因子。一项人类研究表明，二甲双胍联合克罗米芬治疗可显著增加PCOS患者血清中抗炎细胞因子IL-10和TGF-β的水平，同时降低IL-17水平，并增加Treg标志物Foxp3 mRNA表达，降低Th17标志物RORγt mRNA表达，表明免疫平衡向抗炎的Treg主导状态偏移。该结果为二甲双胍调节Th17/Treg平衡提供了直接临床证据，但缺乏支持性的临床前机制研究。
3.5 干扰素与二甲双胍
在PCOS女性中，子宫内膜IFNα/γ和TNF-α的表达及炎症升高，这与雄激素诱导的TLR4/干扰素调节因子7（IRF-7）/NF-κB信号通路有关。研究表明，二甲双胍治疗可抑制PCOS女性子宫内膜中的TLR4/IRF-7/NF-κB信号通路，从而可能减少促炎细胞因子和I型干扰素的产生。这一发现提供了组织特异性机制，但尚未在患者血清中建立二甲双胍持续降低IFN-α/γ水平的直接临床证据。
3.6 TGF家族与二甲双胍
转化生长因子β（TGF-β）在PCOS中扮演复杂角色。二甲双胍对其调节具有背景依赖的双重作用。在卵泡发生方面，二甲双胍可上调PCOS小鼠卵巢中Tgfb1、Gdf9和Bmp15等TGF-β家族成员基因的表达，这些基因对卵母细胞质量和发育能力至关重要。在来曲唑诱导的PCOS大鼠模型中，二甲双胍则能显著降低卵巢组织中TGF-β的免疫表达，减轻纤维化。这种看似相反的作用，提示二甲双胍在促进卵泡发育的同时，抑制病理性纤维化重塑。
在机制上，活化的巨噬细胞释放的TNF-α和TGF-β可上调颗粒细胞中纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1），二甲双胍等胰岛素增敏剂可抑制巨噬细胞产生这些细胞因子，间接降低PAI-1。此外，二甲双胍还能下调子宫内膜组织的TGF-β表达，可能通过减弱上皮-间质转化（EMT）和纤维化来恢复子宫内膜容受性。
3.6.1 BMP、GDF9/15与二甲双胍
GDF-9和BMP-15对卵泡发育和排卵至关重要。研究发现，西格列汀/二甲双胍复方制剂能显著提高PCOS女性卵丘细胞中GDF9和BMP15的mRNA和蛋白水平，且与受精率和优质胚胎数正相关。二甲双胍单药治疗也能显著上调PCOS患者卵母细胞中GDF-9的表达。
GDF-15是一种与代谢和炎症相关的应激反应细胞因子。有趣的是，PCOS女性GDF-15水平升高，而二甲双胍治疗会进一步增加其血浆水平，这可能与二甲双胍抑制线粒体呼吸链复合体1、触发肾脏分泌GDF-15有关，后者作用于脑干调节代谢、抑制食欲。然而，一项针对青春期PCOS患者的研究发现，他们存在GDF-15相对缺乏，而螺内酯、吡格列酮和二甲双胍的联合疗法可提高其水平。这揭示了GDF-15动力学在不同PCOS人群和治疗方案中的显著异质性。
3.7 TNF与二甲双胍
肿瘤坏死因子α（TNF-α）是PCOS中关键的促炎因子。大量临床前研究表明，二甲双胍能显著降低DHEA或来曲唑诱导的PCOS模型大鼠卵巢组织和血清中的TNF-α水平，并改善胰岛素抵抗标志物。其作用机制涉及抑制肝脏NLRP3炎症小体通路。然而，在肾脏中，二甲双胍可能矛盾地增加caspase-1表达，提示器官特异性反应。
临床研究发现，为期12周的二甲双胍联合有氧运动治疗，比单用二甲双胍能更显著地降低PCOS女性的TNF-α和IL-6水平。与白藜芦醇（RSV）联用可通过激活AMPK和SIRT1，增强抗氧化和抗炎反应，更有效地降低TNF-α。需要注意的是，虽然二甲双胍能改善代谢和炎症参数，但在某些模型中并未显著增加卵泡计数，提示炎症可能并非卵巢功能障碍的唯一驱动因素。
在免疫细胞层面，二甲双胍可通过代谢重编程靶向PCOS中的TNF-α产生B细胞。它抑制B细胞中mTOR磷酸化，改变线粒体功能，减少葡萄糖摄取和ROS产生，从而降低TNF-α生成。在超雄激素化的动物模型中，二甲双胍还能使升高的血清TNF-α水平正常化，并恢复卵巢组织和淋巴结中CD4+/CD8+ T细胞平衡。此外，二甲双胍还能下调PCOS动物肝脏和卵巢中Toll样受体4（TLR-4）的表达。
4 其他细胞因子或趋化因子与二甲双胍
趋化因子CXCL13及其受体CXCR5在PCOS小鼠卵巢组织中上调，二甲双胍治疗可有效下调其表达，并降低血清CXCL13水平，此作用与抑制细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）通路有关。然而，这是临床前证据。
趋化因子CXCL14能增强葡萄糖代谢。在青春期PCOS女孩中，循环CXCL14水平显著降低，而螺内酯、吡格列酮和二甲双胍的联合疗法可使其恢复正常。二甲双胍单药并未直接诱导人脂肪细胞CXCL14表达，其作用可能是间接的。
对于单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2），证据存在矛盾。一项研究发现，在阿托伐他汀治疗后再使用二甲双胍，可维持MCP-1的降低。但另一项为期12个月的随机研究显示，二甲双胍单用或联合口服避孕药均未显著改变PCOS女性的MCP-1水平，尽管改善了身体成分。
关于CX3CL1，人类研究显示二甲双胍治疗后血清CX3CL1水平显著下降，这归因于高胰岛素血症、高血糖和ROS产生的减少。
5 基于二甲双胍的联合疗法的临床意义
临床证据支持一种分层治疗策略：对于有明显高雄激素血症的青少年和非肥胖PCOS患者，SPIOMET联合疗法在改善胰岛素敏感性、减少内脏脂肪和使雄激素水平正常化方面表现出强大潜力，CXCL14可作为新的反应生物标志物。对于超重/肥胖且以代谢功能障碍为主的PCOS，二甲双胍与GLP-1受体激动剂或吡格列酮联用，在减重和代谢改善上优于单药，而有氧运动可增强其抗炎益处。针对不孕症，二甲双胍与克罗米芬或西格列汀联用可改善排卵率、卵母细胞质量及GDF-9/BMP-15等胚胎标志物。监测疗效的关键生物标志物包括HOMA-IR、炎症细胞因子（IL-6, TNF-α, TGF-β1）、脂肪因子（如CXCL14）和生长分化因子（GDF-9, GDF-15）。未来需要更大规模的盲法随机对照试验来验证这些联合疗法的疗效。
6 结论与未来展望
二甲双胍通过抑制NF-κB和NLRP3炎症小体等通路，展现出明确降低IL-6、TNF-α等关键促炎细胞因子的能力，这在其缓解PCOS慢性低度炎症的核心作用中得到了临床前和临床证据的支持。其对AMPK和TGF-β等信号通路的调节，有助于改善胰岛素抵抗和生殖结局。然而，对于IL-1β、IL-2、IL-17及MCP-1、CXCL14等趋化因子的调节，证据往往不一致且高度依赖于PCOS表型、治疗时长和联合疗法等背景因素。二甲双胍与克罗米芬、虾青素、益生菌等联合治疗显示出增强的抗炎和代谢益处。
现有证据受限于方法学异质性、样本量小以及临床前数据为主。未来研究应围绕三大主题展开：一是聚焦于二甲双胍免疫调节作用的组织特异性信号决定因素和分子通路（如TGF-β在卵泡发生与纤维化中的双重作用）的机制研究；二是开展以内表型分层、标准化生物标志物（如IL-6, TNF-α, GDF-15）为关联的临床试验，以验证临床前发现并将细胞因子调节与临床结局相联系；三是开发个性化的联合治疗方案，并通过精心设计的随机对照试验评估其疗效。通过解决这些优先事项，未来研究可以弥合转化差距，推动PCOS迈向基于生物标志物指导的、个性化的二甲双胍疗法。
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