非处方（OTC）外用喷雾药品非常受欢迎且应用广泛，例如防晒喷雾、止汗喷雾、抗真菌喷雾和止痛喷雾。喷雾产生的空气颗粒的大小（即空气动力直径）会影响这些颗粒在呼吸道中的传播距离。虽然鼻子和嘴巴是空气的主要入口，但它们几乎可以阻挡所有空气动力直径大于50微米的颗粒（Wang, 2005）。鼻腔由于截面较小且转弯处较多，能有效过滤掉空气动力直径大于10微米的颗粒（Hinds, 1999; Labiris & Dolovich, 2003; Wang, 2005）。直径在5至10微米之间的颗粒主要沉积在较大的气道和口咽部（Heyder, 2004）。生理清除机制包括咳嗽、打喷嚏、机械传输或被特殊细胞吞噬（Brown et al., 2013; Stuart, 1984）。相比之下，直径在1至5微米之间的颗粒会沉积在较小的气道和肺泡中（Bosquillon et al., 2001; Labiris & Dolovich, 2003），而这些部位缺乏有效的清除这些颗粒的机制（Stuart, 1984）。
一些非处方外用喷雾药品在标准使用条件下会产生空气动力直径小于或等于5微米的颗粒，这些颗粒可能进入肺部深处的无纤毛气道并在意外吸入后滞留，从而可能引起毒性。因此，评估外用喷雾产品的性能以评估意外暴露的风险是必要的，因为关于特定喷雾成分的吸入毒性的数据有限（Ginzburg et al., 2021; Ruszkiewicz et al., 2017）。美国食品药品监督管理局（FDA）最近提出了针对防晒喷雾产品的粒径要求，以限制可吸入颗粒（1至5微米）的吸入量，这是FDA非处方药品专论中新制定的剂型要求的一部分（FDA, 2021a）。然而，目前仍缺乏关于液滴蒸发和喷雾药品运动的实验数据，这凸显了开发新方法来测量和理解这些产品喷雾羽流行为的必要性。由于成分多样，防晒喷雾的液滴组成尤为复杂，其蒸发速率可能受到除溶剂以外的多种因素的影响（Binks et al., 2016; Hahn et al., 2024）。尽管溶剂蒸发速度较快，但关于防晒喷雾液滴在蒸发过程中尺寸变化的研究文献仍然有限。
外用喷雾药品产生的气溶胶颗粒通过不同的机制形成。最常见的类型是使用碳氢化合物推进剂的喷雾产品。在这种喷雾中，按压容器头部时，容器内的压力会将产品与推进剂一起喷出。另一种类型是袋式阀门（BOV）喷雾，其中产品储存在一个柔性袋中，并与推进剂（通常是压缩空气或氮气）完全分离。按压容器头部时，压缩气体挤压袋子，从而释放产品。泵压喷雾不使用推进剂，而是通过用户操作的机械装置产生喷雾。所有三种类型的喷雾，其喷雾区域通常从距离喷嘴2厘米或更远的地方开始，具体距离因产品而异（Berroca, 2006）。防晒喷雾的标签通常建议用户从10至15厘米的距离进行喷雾，以确保喷雾充分形成并实现均匀的局部覆盖。
由于生成机制的不同，喷雾药品产生的气溶胶颗粒是多分散的。粒径分布（PSD）对于表征喷嘴产生的气溶胶喷雾至关重要。质量中位直径（D50）表示50%的颗粒小于该直径，50%的颗粒大于该直径，是一个常用的统计指标，有助于描述气溶胶中的颗粒大小。生成后，颗粒大小可能会因凝结、蒸发、聚集和合并等物理过程而发生变化（Dufour & Villedieu, 2005; Turchiuli et al., 2011）。此外，颗粒在表面的沉积速率也随颗粒大小而变化，导致从喷雾喷嘴释放气溶胶的那一刻起PSD就持续演变。制药行业中常用的颗粒表征技术包括动态光散射（Gondhale-Karpe et al., 2024）、扫描电子显微镜（Wokovich et al., 2009）、X射线计算机断层扫描（Gajjar et al., 2020）、级联撞击器（Doub et al., 2023; USP<601>, 2025）和激光衍射（LD）（Hickey, 2003; Sijs et al., 2021）。
本手稿中的颗粒表征采用了激光衍射（LD）方法。LD分析仪通过光散射来测量PSD，这种方法依赖于颗粒的光学特性。当颗粒穿过激光束时，散射光被光电探测器捕获（Richardson et al., 2002）。颗粒的大小会影响光的散射角度和强度：较小的颗粒在较宽的角度散射光，强度较低；而较大的颗粒在较窄的角度散射光，强度较高（Hulst, 1981; Kerker, 1969）。这种散射光分布随后经过处理，并与Mie/Fraunhofer散射模型进行比较，假设颗粒呈球形。这一假设使得可以将光强度转换为颗粒体积，从而使LD成为一种基于体积的颗粒表征技术（“颗粒表征基础指南”[白皮书]，2012）。LD是一种快速可靠的方法，可用于评估粉末、乳液和悬浮液的总体性质，能够在单次分析中测量数百万个颗粒。
最近，Berrada-Gomez及其同事使用LD测试了包含液体和粉末喷雾产品的化妆品（Berrada-Gomez et al., 2023）。他们发现这两种类型的产品至少会释放15%的可吸入液滴/颗粒（< 5 μm），其中粉末喷雾产品释放的可吸入颗粒数量最多。刘晓飞及其同事使用LD表征了32种非处方外用气溶胶或粉末产品的粒径分布，发现6种粉末产品和8种气溶胶产品中的颗粒大小小于5微米，这些颗粒很可能沉积在人体肺部深处（Liu et al., 2019）。然而，液体产品仅从产品标签上推荐的喷雾距离进行了测试，这意味着液体气溶胶产品的结果无法全面反映释放液滴的蒸发和尺寸变化情况。
因此，本手稿将液滴/颗粒大小分布的分析扩展到了包括蒸发和重力沉降的影响，以解决喷雾过量问题。喷雾过量指的是从喷雾中释放但未能沉积到预期皮肤目标区域的颗粒。未能沉积到目标表面的颗粒可能会被吸入。特别是，本研究采用了超过30厘米的扩展距离测量来研究喷雾过量的某些物理特性。
本研究旨在实现两个主要目标：首先，使用激光衍射（LD）表征市售防晒喷雾产品释放的颗粒大小分布；其次，评估基于颗粒直径可能到达并沉积在下呼吸道的颗粒物数量。研究涵盖了17种防晒喷雾药品，包括10种碳氢化合物推进剂喷雾、5种袋式阀门（BOV）喷雾和2种泵压喷雾。本研究旨在生成关于颗粒形成和成熟的实验数据。具体来说，研究重点是通过测量典型使用条件下的实时颗粒大小分布和可吸入颗粒的质量浓度，来确定在蒸发过程中仍悬浮在空气中的颗粒比例（本文中“液滴”和“颗粒”这两个术语可互换使用）。这项研究提供了对喷雾PSD的更深入理解，有助于限制喷雾药品的意外吸入风险。
材料与方法
使用Malvern Panalytical的Spraytec激光衍射（LD）系统（型号# STP5311）来测量PSD。该系统使用4 mW、632.8 nm的氦氖（He-Ne）激光光学系统，测量激光束穿过喷雾时散射的光强度。然后利用检测到的散射图案来计算喷雾羽流中颗粒的粒径分布。使用焦距为300毫米的透镜来检测0.1 μm至900 μm范围内的颗粒大小。
结果与讨论
图2a显示了使用LD仪器测量的质量中位直径（D50）。碳氢化合物推进剂产品产生的颗粒平均D50为67.4 μm ± 6.6 μm，而袋式阀门（BOV）产品和泵压喷雾产生的颗粒相对较大，分别为81.9 μm ± 9.5 μm和82.1 μm ± 8.0 μm。
所有产品的平均D50值在距离喷嘴10至25厘米时增加，然后在25至60厘米时减小（图2a）。
结论
研究了17种市售外用喷雾药品，通过表征释放的液滴/颗粒的质量大小分布及其在喷雾羽流中的进一步演变来分析意外吸入风险。使用激光衍射技术测量了从喷雾喷嘴水平距离10至60厘米范围内的颗粒大小分布。防晒喷雾颗粒在高喷雾密度区域最初会聚集，导致分布发生变化。
作者贡献声明
刘晓飞（Xiaofei Liu）：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理、方法论制定、资金获取、数据管理、概念构思。罗伯特·J·巴德（Robert J. Bahde）：撰写 – 审稿与编辑、监督、资源协调、项目管理、资金获取、数据管理、概念构思。露西·南迪（Lucy Nandy）：撰写 – 初稿撰写、方法论制定、实验研究
未引用的参考文献
《颗粒表征基础指南》，2012；《暴露因素手册》，2011；te Biesebeek et al., 2014；Rothe et al., 2011；USP<601>, 2025。
免责声明
本出版物反映了作者的观点，不应被视为代表FDA的观点或政策。
利益冲突声明
作者根据FDA指南和期刊要求声明没有利益冲突：
致谢
本研究得到了FDA通过新药办公室（Office of New Drugs, OND）和药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality, OPQ）以及药品评估与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER）的资助。L.N.通过橡树岭科学与教育研究所（Oak Ridge Institute for Science and Education, ORISE）的研究参与计划获得了支持，该计划由美国能源部（US Department of Energy）和美国食品药品监督管理局（US FDA）之间的跨机构协议资助。
