雷吉娜·卡斯塔内达（Regina Castaneda）|迪玛·贝切纳蒂（Dima Bechenati）|埃利夫·塔玛（Elif Tama）|蕾内·里维拉·古铁雷斯（Rene Rivera Gutierrez）|玛丽亚·A·埃斯皮诺萨（Maria A Espinosa）|何塞·维拉马林（Jose Villamarin）|塔米姆·I·拉乔（Tamim I Rajjo）|安德烈斯·阿科斯塔（Andres Acosta）|斯蒂芬妮·福比昂（Stephanie Faubion）|克里斯安德拉·舒费尔特（Chrisandra Shufelt）|玛丽亚·D·乌尔塔多·安德拉德（Maria D Hurtado Andrade）
摘要
背景
绝经过渡期间，患肥胖症的风险增加，这加剧了中年女性的心血管代谢风险。目前，提泽帕肽（Tirzepatide）是效果最显著的减肥药物。关于其在绝经后女性中的疗效以及绝经激素疗法可能产生的调节作用的数据仍然有限。本研究旨在评估激素疗法是否能增强绝经后超重或肥胖女性对提泽帕肽的减重效果和心血管代谢反应。
方法
我们通过对梅奥诊所健康系统（Mayo Clinic Health System）的数据库进行回顾性分析，研究了接受提泽帕肽治疗至少12个月的绝经后超重或肥胖女性。纳入研究的女性包括：具有脂肪相关并发症的超重患者（BMI ≥27 kg/m²），以及无论是否存在脂肪相关并发症的肥胖患者（BMI ≥30 kg/m²），并且这些患者都接受了提泽帕肽用于体重管理。我们在基线时（提泽帕肽开始使用前±14天）以及随后的第3个月（±30天）、第6个月（±30天）、第9个月（±30天）、第12个月（±45天）、第15个月（±45天）和最后一次随访时提取了电子健康记录数据。接受系统性激素疗法的女性根据年龄、BMI、绝经时间与类型、既往使用的减肥药物以及糖尿病状况，与未接受激素疗法的女性进行1:2的比例匹配。主要终点是最后一次随访时的总体体重变化百分比。次要结局指标包括预定义时间点的总体体重变化百分比、分类减肥阈值以及心血管代谢参数的变化。
结果
2022年6月3日至2024年5月25日期间，共确定了15,639名女性患者，其中120人被纳入研究。40名接受激素疗法的绝经后女性与80名未接受激素疗法的女性进行了匹配。平均年龄为56.4岁（标准差6.4岁），120人中有113人（94%）为白人。在最后一次随访时，接受激素疗法的女性体重减轻比例更高（–19.2% [标准差9.9, 标准误1.6] 对比 –14.0% [标准差8.0, 标准误0.9]；平均差异–5.2%，95%置信区间1.90–8.54，p=0.0023），并且接受激素疗法的女性中有更高比例达到了总体体重变化≥20%、≥25%和≥30%的目标。两组患者的血糖、血压和肝酶浓度均有所改善，尤其是接受激素疗法的女性在舒张压、甘油三酯和天冬氨酸氨基转移酶浓度方面降幅更大。
解读
在绝经后超重或肥胖女性中，同时使用激素疗法与更大的体重减轻效果和更好的心血管代谢结果相关。这些发现表明，激素疗法可能增强提泽帕肽在这一人群中的治疗效果。需要开展前瞻性、随机对照试验，以验证这些观察结果，确定因果关系，并为临床决策提供依据。
资助
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）和梅奥诊所妇女健康研究中心（Mayo Clinic Center for Women's Health Research）。
引言
在中年期（40–65岁），女性肥胖患病率增加了近30%，从20–39岁组的37%上升至40岁及以上组的47%。1虽然年龄增长是体重增加的主要原因，但绝经会加剧这一趋势，因为雌激素水平下降加速了瘦体质量的流失，进一步加重了与年龄相关的肌肉和静息能量消耗的减少。2, 3同时，体力活动减少，只有7%的中年女性持续符合美国预防服务工作组（United States Preventive Services Task Force）的锻炼指南。4此外，70–80%的绝经女性会出现血管舒缩症状，这些症状也会导致体重增加。血管舒缩症状会影响睡眠质量，进而改变食欲调节激素，促进食物摄入和体重增加。5绝经过程中的激素变化还会导致体脂分布从臀部和大腿（女性型）向腹部（男性型）转变，使得内脏脂肪每年增加6%，而绝经前这一比例仅为1%。6
研究背景
本研究前的证据
2025年4月，我们在PubMed上搜索了过去5年内发表的论文，未设置语言限制，使用了以下关键词：“glucagon-like peptide-1 receptor agonist”、“GLP-1RA”、“menopause”、“hormone therapy”、“oestrogen”、“obesity”、“tirzepide”、“semaglutide”和“weight loss”。绝经后女性在肥胖药物治疗研究中是一个易受忽视且研究不足的群体。雌激素水平下降会导致一系列生理变化，如中心性脂肪堆积、能量消耗减少和脂肪氧化能力下降，从而加剧与年龄相关的体重增加，并增加心血管疾病风险。绝经激素疗法能为绝经后女性带来明确的临床益处，包括减轻血管舒缩症状、改善胰岛素敏感性、促进热量产生、调节脂质谱和降低心血管疾病风险。这些结果表明，将激素疗法与肥胖治疗方法结合使用可能对具有过多脂肪的绝经后女性产生协同效应。先前的研究表明，接受激素疗法的女性使用semaglutide时减肥效果更佳。尽管美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration）最新批准的提泽帕肽在三期试验（SURMOUNT项目）中显示出显著的减肥效果和心血管代谢改善，但其作用机制及与生育阶段的关系仍需进一步研究。
本研究的价值
这是首次评估激素疗法对绝经后超重或肥胖女性在使用提泽帕肽治疗期间减肥效果的影响的研究。该研究强调了绝经后女性进行积极的心血管代谢风险管理的必要性，因为绝经会因显著的生理变化显著增加心血管疾病风险。研究结果表明，激素疗法可以增强提泽帕肽的治疗效果，支持其在具有额外适应症（如血管舒缩症状）的肥胖女性中作为肥胖药物治疗辅助手段的潜力。
所有现有证据的意义
研究结果强调了个性化肥胖管理策略的重要性，这些策略需要考虑绝经状态和血管舒缩症状的负担。将激素疗法与肥胖药物结合使用可能带来双重益处，改善体重相关指标和心血管代谢健康。尽管回顾性设计限制了因果推断的准确性，但结果为在临床适宜的情况下将激素疗法纳入绝经后女性的综合肥胖治疗计划提供了有力支持。需要开展具有机制性终点的前瞻性试验来验证这些发现并阐明其背后的机制。
这些体重和脂肪分布的变化显著增加了2型糖尿病、血脂异常、高血压、胃食管反流病、代谢功能障碍相关肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停和心血管疾病的风险。值得注意的是，中年女性的心血管疾病发病率上升幅度比男性更明显，最终在绝经后可能与男性相当甚至超过男性。7绝经本身通过影响脂质代谢、身体成分和血管功能，已被认为是心血管疾病的独立风险因素。8因此，美国心脏协会建议对围绝经期和绝经后女性进行密切监测和管理心血管风险。4尽管早期干预措施（包括生活方式改变和可能的绝经激素疗法）可能有助于降低这种风险，但超重或肥胖女性通常需要更积极的干预措施，因为减少过多脂肪是降低心血管疾病风险的主要目标。
肥胖药物治疗领域正在快速发展，新型药物带来了更好的疗效和更广泛的健康益处。例如，GLP-1受体激动剂semaglutide可以降低已有心血管疾病患者的疾病事件发生率。9尽管有证据支持肥胖药物的好处，但关于生育阶段和激素疗法效果的数据仍然不足。我们之前的研究表明，接受激素疗法的绝经后女性使用semaglutide时的减肥效果更好。10这些数据表明，激素疗法可能通过雌激素对内脏脂肪减少和瘦体质量保护的作用，增强semaglutide的减肥效果。11, 12提泽帕肽是一种新型的双重GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽受体激动剂，已被证明是治疗超重和肥胖的有效药物。13临床试验表明，提泽帕肽是目前最有效的减肥药物，同时还能改善血糖控制和其他心血管代谢参数。13, 14, 15本研究旨在比较接受和不接受激素疗法的绝经后女性对提泽帕肽的减肥反应。我们假设，在使用提泽帕肽治疗超重或肥胖的绝经后女性中，接受激素疗法的女性减肥效果更佳。
研究设计与研究对象
这项回顾性队列研究分析了梅奥诊所健康系统的电子健康记录，比较了接受激素疗法（使用者 vs 未使用者）的绝经后女性在使用提泽帕肽进行体重管理时的减肥效果和心血管代谢参数。研究对象为出生时自报为女性的个体，满足超重（BMI ≥27 kg/m²）和/或肥胖（BMI ≥30 kg/m²）标准，并伴有脂肪相关并发症。
结果
2022年6月3日至2024年5月25日期间，共确定了15,639名正在使用提泽帕肽的女性患者。其中15,380人不符合纳入标准，最终有120人符合纳入标准。40名接受激素疗法的绝经后女性与80名未接受激素疗法的女性进行了匹配（图1）。平均年龄为56.4岁（标准差6.4岁），大多数女性为白人（113人[94%]）。由于使用了倾向评分匹配方法，两组间没有显著差异。
讨论
这项回顾性队列研究首次探讨了绝经激素疗法对使用提泽帕肽进行体重管理的绝经后女性的减肥效果和心血管代谢参数的影响。治疗15个月后，接受激素疗法的女性总体体重减轻幅度比未接受激素疗法的女性高35%。此外，接受激素疗法的女性中达到临床显著体重减轻比例更高。
利益冲突声明
MDHA是诺和诺德（Novo Nordisk）的顾问，并从美国国立卫生研究院（K12-AR084222）、梅奥诊所妇女健康研究中心（Mayo Clinic Center for Women's Health Research）和Phenomix Sciences获得研究资金。AA拥有由Gila Therapeutics和Phenomix Sciences从佛罗里达大学及梅奥诊所授权的研究技术，并从美国国立卫生研究院、Vivus Pharmaceuticals、Novo Nordisk、Apollo Endosurgery、Satiogen Pharmaceuticals、Spatz Medical和Rhythm公司获得研究资金。
致谢
本研究得到了美国国立卫生研究院（K12-AR084222）和梅奥诊所妇女健康研究中心的支持，后者为MDHA提供了研究时间保障。
