多发性骨髓瘤（MM）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征是恶性浆细胞的失控克隆扩增，约占所有癌症的1%，是第二常见的血液系统恶性肿瘤，全球每年约有10万人因此死亡[1]、[2]、[3]、[4]。尽管治疗方法有所进展，MM仍然是一种无法治愈的疾病，具有侵袭性进展、频繁复发和高死亡率的特点，高风险患者的总体生存中位期约为三年，五年生存率低于50%[5]、[6]、[7]、[8]。特别是那些进展为复发性或难治性MM（RRMM）的患者，预后更加恶劣，中位生存期不到6个月[9]、[10]。这些临床挑战凸显了开发新的治疗策略和可靠的监测工具以改善疾病管理和患者预后的迫切需求[11]。
在MM相关的靶点中，Exportin 1（XPO1，也称为染色体区域维持1（CRM1）因其在骨髓瘤发病机制和药物耐药性中的关键作用而受到广泛关注[12]。XPO1的功能是将肿瘤抑制因子、生长调节因子和致癌mRNA（包括p53、p21和survivin）从细胞核输出到细胞质[13]、[14]、[15]。在MM细胞中，其表达水平几乎是正常浆细胞的两倍[12]、[16]，导致关键调节蛋白的定位失调，从而促进恶性细胞的存活、疾病进展和治疗抵抗[17]。临床研究表明，XPO1表达升高与不良预后和治疗反应降低相关[12]，这使其既可作为治疗靶点，也可作为疾病监测的生物标志物。作为首个选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），selinexor（Xpovio®）通过与XPO1 cargo-binding pocket内的半胱氨酸残基528（Cys528）共价结合，恢复肿瘤抑制因子和转录因子的核内滞留[18]、[19]、[20]，从而诱导细胞周期停滞和凋亡，有效克服RRMM中的药物耐药性[12]、[13]、[21]。凭借其对XPO1的高结合亲和力（IC50为34–203 nM）[12]、[14]、良好的代谢稳定性[18]、[22]以及可接受的安全性[18]，selinexor已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于与地塞米松或硼替佐米联合治疗RRMM，以及难治性弥漫大B细胞淋巴瘤[18]、[23]。这些药理特性强调了将XPO1作为MM治疗策略的关键重要性，而不仅仅是关注药物本身。
尽管XPO1靶向治疗具有临床潜力，但目前仍缺乏实时评估其药效的工具。在当前的临床实践中，MM的治疗效果主要通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）来评估[24]、[25]，这些方法可以捕捉解剖和结构变化，但往往无法及时反映XPO1靶向抑制引起的早期分子变化。然而，正电子发射断层扫描（PET）示踪剂对于监测早期分子变化具有重要意义[26]。几种PET示踪剂（包括18F]2-氟-2-脱氧-2-D-葡萄糖（18F>FDG）、11C>甲硫氨酸和68Ga>pentixafor）已被用于可视化MM中的分子过程和检测早期治疗反应[27]、[28]、[29]、[30]，但它们的临床应用仍有限。18F>FDG会产生与炎症相关的假阳性结果，11C>甲硫氨酸半衰期短且摄取非特异性，68Ga>pentixafor在不同亚型间表现差异大且定量重复性差[29]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]。重要的是，这些示踪剂都无法直接量化与治疗耐药性相关的分子途径——尤其是XPO1活性，而XPO1活性与药物敏感性和复发密切相关[8]。因此，迫切需要开发能够可视化XPO1活性变化的PET示踪剂，以监测MM中的治疗效果和耐药机制。
迄今为止，缺乏XPO1特异性PET示踪剂的主要原因是XPO1位于核输出途径中，这要求成像探针具有足够的细胞渗透性，同时XPO1抑制剂的结构复杂性也给放射标记带来了挑战，因为必须在不影响结合亲和力的前提下实现标记。为了解决这些问题，我们之前开发了一种基于18F/19F同位素交换的保留药物结构的放射标记方法[38]。在此基础上，本研究应用18F/19F同位素交换方法生成了18F>selinexor作为药物衍生的XPO1靶向PET示踪剂，进一步研究了其物理化学稳定性、对XPO1的特异性结合以及体内药代动力学，证明了18F>selinexor能够反映MM异种移植模型中治疗引起的XPO1表达变化。与临床优化的诊断剂不同，18F>selinexor作为一种结构相似的成像示踪剂，可以实现全身、实时的selinexor分布和代谢评估，并在示踪剂量下提供XPO1活性的体内可视化。总体而言，这项研究将18F>selinexor PET定位为一种用于研究XPO1体内药代动力学行为和监测治疗引起的XPO1活性变化的成像平台，而不仅仅是治疗反应的直接替代指标。
