万古霉素或达托霉素与抗葡萄球菌β-内酰胺类抗生素联合使用对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症患者死亡率的影响：来自CAMERA2项目的预先分析

本研究为CAMERA2试验的后 hoc分析，评估了vancomycin/daptomycin与β-内酰胺类抗生素协同作用与临床结局的关系。结果显示，协同组14天总死亡率显著降低（2.9% vs 12.8%, p=0.03），但90天死亡率无差异。结论提示协同治疗可能有益，但需进一步验证。

乔尔·Z·Y·苏（Joel Z.Y. Soo）| 林泽鹏（Tze-Peng Lim）| 何杰登·J·Y（Jayden J.Y. Ho）| 汤史蒂文·Y·C（Steven Y.C. Tong）| 李大伟（David C. Lye）| 戴维斯·乔舒亚·S（Joshua S. Davis）| 卡瓦·安德烈亚·L·H（Andrea L.H. Kwa）

新加坡综合医院药学部，医院大道10号，SingHealth大厦9层，新加坡

摘要

目的

联合抗生素疗法可能提高细菌感染的治疗成功率，但不同菌株之间的协同作用及其临床影响仍不明确。本研究评估了万古霉素或达托霉素与β-内酰胺类抗生素在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）血流感染中的体外正相互作用（协同作用或相加作用）是否与CAMERA2试验中的临床结果改善相关。

方法

在这项多中心随机CAMERA2试验的后续分析中，MRSA菌血症患者被随机分配到标准治疗组（万古霉素或达托霉素）或联合治疗组（万古霉素加抗葡萄球菌β-内酰胺类抗生素）。在174名联合治疗患者中，有24名因分离株不可用或缺失结果数据而被排除，最终有150名患者纳入分析。协同作用检测通过微稀释棋盘法在中心实验室进行，将患者分为正相互作用组（协同作用/相加作用）和负相互作用组（拮抗作用/无作用）。使用统计检验和多变量回归调整混杂因素后，比较了两组的临床结果，主要终点为90天死亡率。

结果

在150名患者中，103名属于正相互作用组，47名属于负相互作用组。两组患者特征相似。90天死亡率这一主要终点在两组间无显著差异[34%（16/47）vs 32%（33/103），p = 0.81]。正相互作用组在第2天的持续菌血症发生率更高[32.0%（33/103）vs 19.1%（9/47），p = 0.10]。然而，正相互作用组的14天全因死亡率显著较低[2.9%（3/103）vs 12.8%（6/47），p = 0.03]。

结论

万古霉素或达托霉素与β-内酰胺类抗生素之间的正相互作用与MRSA菌血症患者的14天死亡率降低相关。然而，这些发现应谨慎解读，并视为假设生成性的。当存在正相互作用时，联合疗法可能有益，但并非普遍有效。协同作用检测有助于优化联合疗法，需要在随机试验中进一步验证。

引言

联合抗生素疗法（在万古霉素或达托霉素治疗基础上加入抗葡萄球菌β-内酰胺类抗生素）理论上可能提高严重细菌感染的治疗成功率1, 2, 3。万古霉素与β-内酰胺类抗生素之间的协同作用机制在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）中已被充分研究，其中添加抗葡萄球菌青霉素不仅减少了细胞壁厚度，还通过增加中性粒细胞和阳离子宿主防御肽增强了宿主免疫反应，从而降低了MRSA的毒力4, 5。此外，有人假设万古霉素与β-内酰胺类抗生素对MRSA的协同作用可能与青霉素结合蛋白（PBPs）的底物特异性有关。相比之下，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）中缺乏PBP 2A可能解释了在MSSA中未观察到协同作用的原因4, 5。尽管有生物学依据，但很少有研究评估接受联合抗生素治疗的患者中不同菌株之间的抗生素协同作用变异性。

CAMERA2研究（针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的联合抗生素疗法）是一项国际多中心随机临床试验，旨在探讨在MRSA菌血症患者的标准抗生素方案（万古霉素或达托霉素）中加入抗葡萄球菌β-内酰胺类抗生素的效果。该试验未显示出90天死亡率、第5天持续菌血症、微生物复发或微生物治疗失败等主要终点的显著改善。值得注意的是，由于联合治疗组中急性肾损伤（AKI）的风险增加，试验提前终止。

我们假设，根据万古霉素或达托霉素与抗葡萄球菌β-内酰胺类抗生素之间的体外表型正相互作用（定义为体外协同作用或相加作用），接受联合治疗的患者治疗效果可能存在异质性。因此，我们进行了预先计划的后续分析，以评估体外抗生素组合的正相互作用是否与研究结果相关。

研究设计

这是一项预先计划的、针对CAMERA2研究中接受联合治疗的患者的后续次要分析，分析依据是分离株是否表现出万古霉素或达托霉素与抗葡萄球菌β-内酰胺类抗生素之间的体外协同作用或相加作用。CAMERA2是一项多中心随机对照试验，旨在验证联合使用抗葡萄球菌β-内酰胺类抗生素与万古霉素或达托霉素是否能改善临床效果

研究人群

共有352名患者参与了CAMERA2研究，其中174名被随机分配到联合治疗组。联合治疗组中有11名患者因无可用分离株或结果数据缺失而被排除。最终有150名（86.2%）接受联合治疗的患者被纳入分析。被排除的24名患者在基线特征或结果方面没有显著差异

讨论

MRSA对β-内酰胺类抗生素的耐药性是由于mecA基因编码的转肽酶PBP2a，该酶降低了细菌对β-内酰胺类抗生素的亲和力13。虽然推荐使用万古霉素或达托霉素治疗MRSA菌血症14，但万古霉素或达托霉素与β-内酰胺类抗生素之间的正相互作用组合可能提高播散性或侵袭性MRSA感染的治疗效果。然而，关于其有效性的临床数据较少

结论

具有正抗生素相互作用的患者14天死亡率低于具有负相互作用的患者。这些发现应谨慎解读，并视为假设生成性的。只有当存在正相互作用时，联合疗法才可能有益。协同作用检测有助于优化联合疗法，需要在随机试验中进一步验证。

致谢

本研究由新加坡国家医学研究委员会（NMRC，资助编号：CG21APR2005、CG21APR1011、NMRC/CTGIIL/003/2015、MOH-000018-00）和澳大利亚国家健康与医学研究委员会（资助编号：1078930）资助。

CAMERA2研究团队成员包括：Dafna Yahav、Archana Sud、J. Owen Robinson、Jane Nelson、Sophia Archuleta、Matthew A. Roberts、Alan Cass、David L. Paterson、Hong Foo、Mical Paul、Stephen D. Guy、Adrian R. Tramontana、Genevieve B. Walls、Stephen McBride、Narin