马泰奥·孔蒂（Matteo Conti）|达维德·马斯乔利（Davide Mascioli）|克拉拉·西蒙内塔（Clara Simonetta）|雅科波·比萨科（Jacopo Bissacco）|瓦莱里奥·法拉利（Valerio Ferrari）|西尔维奥·巴盖塔（Silvio Bagetta）|费德里科·卡帕雷利（Federico Carparelli）|斯特凡诺·博雷利（Stefano Borrelli）|尼古拉·比亚焦·梅尔库里（Nicola Biagio Mercuri）|西尔维娅·米诺塞（Silvia Minosse）|玛丽安杰拉·皮埃兰托齐（Mariangela Pierantozzi）|弗朗切斯卡·迪朱利亚诺（Francesca Di Giuliano）|埃利塞奥·皮基（Eliseo Picchi）|亚历山德罗·斯特法尼（Alessandro Stefani）|托马索·希里尼齐（Tommaso Schirinzi）
意大利罗马托尔韦尔加塔大学（University of Rome Tor Vergata）系统医学系神经科单元
摘要
目的
通过多模态评估（包括基于磁共振成像的脑干形态测量和脑电图功能连接性分析），深入探讨早期帕金森病（PD）中步态障碍的潜在病理生理机制。
方法
研究纳入了73名PD患者和60名健康对照组（HC）。对每位受试者计算了磁共振帕金森病指数（MRPI）。使用高密度脑电图（HD-EEG）在θ-α-β-低-γ-高-γ频段测量功能连接性（FC）。采用偏最小二乘路径建模（PLS-PM）方法探讨MRPI、FC与临床数据之间的因果关系。
结果
PD患者的MRPI显著高于健康对照组（p = 0.001），并与MDS-UPDRS-III步态评分呈正相关（r = 0.54, p < 0.001）。PD患者的α-FC显著低于健康对照组（t = -5.4, p < 0.001）。PD患者的α-FC与MRPI（r = -0.31, p = 0.007）和步态评分（r = -0.31, p = 0.007）均呈负相关。PLS-PM分析显示，MRPI对α-FC有直接的负面影响（-0.59, p < 0.001），并对步态表现有显著的正面总体影响（0.53, p < 0.001），这种影响部分通过α-FC介导（0.19, p = 0.006）。此外，α-FC本身也对步态表现有直接的负面影响（-0.33, p = 0.004）。
结论
MRPI对步态表现的影响部分通过α-FC介导，表明脑干结构改变既直接也间接地与步态障碍相关，这与大脑皮层功能紊乱有关。
意义
这些发现支持使用多模态方法来理解和治疗PD中的步态障碍，为个性化治疗提供了可能。
引言
帕金森病（PD）是一种高度异质性的神经退行性疾病，存在多种临床病理类型，导致不同的疾病进展轨迹（Stebbins等人，2013年）。这种临床多样性促使人们开发了多种理论框架，根据不同的标准对PD患者进行分类，包括运动表型、疾病进展速度和潜在的病理生理机制（Borghammer和Van Den Berge，2019年；Stebbins等人，2013年；Thenganatt和Jankovic，2014年）。在这些亚型中，姿势不稳/步态障碍型因其独特的临床特征而显得尤为重要，其特点是认知衰退更早开始、进展更快，跌倒风险更高（Aleksovski等人，2018年；van der Heeden等人，2016年）。步态障碍是PD中的一个重要临床问题，由神经功能障碍和肌肉骨骼功能障碍共同导致。包括基底节、小脑和脑干核在内的多种脑结构对步态和姿势控制起着重要作用（Camargo等人，2024年；Mirelman等人，2019年）。尽管取得了显著进展，但对PD中步态和姿势不稳的病理生理机制的全面理解仍不完整。
脑磁共振成像（MRI）可以评估中枢神经系统（CNS）结构的形态和神经退行的分布模式。磁共振帕金森病指数（MRPI）是一种基于特定测量的易获得的MRI指数，用于识别脑干萎缩，能够可靠地区分进行性核上性麻痹（PSP）与其他帕金森综合征（Morelli等人，2011年）。最新证据表明，MRPI值的变化与不同的临床表型相关，并与其他神经退行性疾病中的步态障碍和姿势不稳有关（Grijalva等人，2022年；Kalita等人，2017年）。多项研究显示，PD患者的脑形态改变与姿势不稳和步态障碍之间存在显著相关性，尤其是脑干、小脑和皮层区域的结构性退化（Quattrone等人，2008年；Sarasso等人，2023年）。然而，MRPI作为PD中步态障碍分层的生物标志物的潜力尚未得到充分探索。
基于MRI的标志物（如MRPI）提供了关于结构退化的信息，而电生理测量（如脑电图EEG）可以提供关于PD中功能紊乱的补充信息（Yassine等人，2022年）。特别是使用高密度EEG（HD-EEG）的网络分析方法能够详细研究功能连接性（FC），揭示大规模皮层网络中的广泛紊乱（Conti等人，2023年）。此外，α和β频段的功能连接性改变与PD中的特定临床障碍（如运动功能障碍、认知衰退或自主神经障碍）相关（Conti等人，2024a；Conti等人，2024b；Conti等人，2023年）。先前的研究发现，α频段的功能连接性改变与PD中的步态障碍密切相关（Conti等人，2023年）。据推测，α网络连接性降低与步态障碍之间的相关性可能反映了PD中脑干-皮层网络的早期胆碱能缺陷。
本研究旨在通过探讨脑干结构变化（通过MRI指标捕捉）与皮层功能连接性特定改变之间的相互作用，阐明PD中步态障碍的多层生物学基础。为了研究这些复杂的因果关系，我们采用了偏最小二乘路径建模（PLS-PM），这是一种适用于探索多个相关变量之间直接和间接途径的稳健的多变量方法（Pyatigorskaya等人，2021年）。通过将这些互补的测量方法整合到一个多模态框架中，我们希望揭示能够改善患者早期分层的独特生物标志物特征，阐明潜在的病理生理机制，并指导个性化治疗策略。
研究人群
2022年6月至2024年2月期间，我们在罗马托尔韦尔加塔大学医院的帕金森病单元招募了72名早期特发性PD患者。纳入标准为：1）根据MDS标准诊断为PD（Postuma等人，2015年）；2）疾病持续时间<48个月。排除标准为：1）MRPI > 13.5，因为这表明患者可能患有PSP（Morelli等人，2011年）；2）有癫痫或其他可能导致EEG改变的神经系统疾病史。
结果
研究人群的人口统计学和临床特征总结见表2。
偏最小二乘路径建模（PLS-PM）
PLS-PM分析研究了PD中脑干结构改变（MRPI）、α频段功能连接性（α-FC）和姿势不稳/步态障碍（PIGD）之间的相互作用（表3；图4，A部分）。该模型具有良好的解释能力，表现为拟合指数（GFI = 0.85，RMSEA = 0.11，SRMR = 0.077）。
分析显示，MRPI与α-FC之间存在强烈的负相关（β = -0.59, p < 0.001，95%置信区间[-0.71, -0.47]），表明脑干萎缩程度越高，α频段的皮层功能连接性越低。
讨论
本研究全面分析了早期PD中脑干结构退化与皮层功能连接性紊乱之间的相互作用，特别关注它们对步态障碍的集体影响。通过结合形态测量（尤其是MRPI）和高密度EEG测量的α频段功能连接性，我们了解了导致PD患者姿势不稳和步态困难的神经机制。
结论
本研究的结果强调了采用综合多模态方法理解PD中步态障碍的重要性，该方法结合了结构性MRI标志物（如MRPI）和功能连接性测量（α-FC）。这种结合策略有助于精细化PD运动亚型的临床分类，并显著改进个性化治疗策略。特别是，这些生物标志物的整合可能支持针对性干预措施的发展。
机构审查委员会声明
本研究获得了PTV Policlinico Tor Vergata基金会伦理委员会的批准（协议编号16.21和16.17）。
知情同意声明
所有参与研究的受试者均签署了知情同意书。
财务披露
作者声明没有其他需要披露的财务信息。
数据可用性
分析过程中生成的数据集可向相应作者请求获取。
未引用的参考文献
Badrulhisham等人，2024年；Andrea等人，2024年。
CRediT作者贡献声明
马泰奥·孔蒂（Matteo Conti）：概念化、方法论、数据分析、撰写——初稿。
达维德·马斯乔利（Davide Mascioli）：概念化、方法论、数据分析、撰写——初稿。
克拉拉·西蒙内塔（Clara Simonetta）：研究。
雅科波·比萨科（Jacopo Bissacco）：数据管理。
瓦莱里奥·法拉利（Valerio Ferrari）：研究。
西尔维奥·巴盖塔（Silvio Bagetta）：研究。
费德里科·卡帕雷利（Federico Carparelli）：研究、数据管理。
斯特凡诺·博雷利（Stefano Borrelli）：数据管理。
尼古拉·比亚焦·梅尔库里（Nicola Biagio Mercuri）：数据可视化、资金获取。
西尔维娅·米诺塞（Silvia Minosse）：资源协调。
玛丽安杰拉（Mariangela Pierantozzi）：……
资助
本研究得到了欧盟（NextGenerationEU）通过意大利大学和研究部（PNRR–M4C2-I1.3项目PE_00000019 “Heal Italia”对TS的资助（CUP E83C22004670001）。所表达的观点和意见仅代表作者本人，并不一定反映欧盟或欧盟委员会的观点。该工作还得到了#NEXTGENERATIONEU的支持，并由意大利大学和研究部资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
我们感谢所有患者、他们的家人和护理人员对研究的参与。
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