张鹏飞|梅伍轩|姚跃如|曾长春|李伟
深圳市龙华区中心医院医学实验室，中国深圳，518110
摘要 成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）是肺癌中重要的致癌因素。针对FGFR的靶向药物的临床开发代表了精准肿瘤学的一个有前景的进步。然而，由于多种耐药机制的出现，这些药物的有效性受到了显著限制。本文综述了FGFR的生物学特性、基因组改变以及其在肿瘤发生中的信号通路。非选择性酪氨酸激酶抑制剂和选择性FGFR抑制剂（包括泛FGFR抑制剂和亚型特异性抑制剂）在FGFR发生改变的肺癌患者中显示出临床活性。此外，本文还讨论了耐药机制，如继发性FGFR突变、旁路信号传导、肿瘤微环境（TME）重塑和表型转换。文章还探讨了创新方法，包括第二代FGFR TKIs、单克隆抗体（mAbs）、FGF陷阱、抗体-药物偶联物以及与免疫疗法或其他受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂的联合治疗，以克服耐药性。总体而言，本文提供了理论见解，并提出了应对肺癌中FGFR靶向治疗耐药性的策略。
引言 全球范围内，肺癌是癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占疾病负担的83%（Wagle等人，2025年）。肺癌的治疗进展主要集中在NSCLC上，其3年生存率从2004年的26%显著提高到2018年的43%，而小细胞肺癌（SCLC）的生存率仅从9%提高到12%（Siegel等人，2025年）。尽管早期诊断和治疗方式有所进步，但IV期肺癌的5年生存率仍然很低，仅为6%，占所有病例的一半，这凸显了开发创新治疗策略的迫切需求（Wagle等人，2025年）。
在过去的二十年里，分子谱分析的进步重新定义了肺癌的管理方式，通过识别可操作的基因改变（如EGFR突变、KRAS G12C突变、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK1/2/3融合、MET外显子14跳跃突变、RET重排、HER2突变和NRG1融合）将其推向精准肿瘤学（Su等人，2025年）。然而，仍有一部分肺癌缺乏已知的驱动基因改变，这表明需要探索新的致癌途径。值得注意的是，FGFR家族作为潜在的治疗靶点受到了关注。肺癌中FGFR信号传导的失调由多种遗传改变驱动，包括FGFR1的扩增、FGFR2/3的激活突变以及FGFR3-TACC3等基因融合（Liu等人，2025年）。此外，改变的自分泌和旁分泌FGF/FGFR信号传导以及其他RTK的相互作用可能增强致癌信号传导，促进肿瘤发展、转移和对治疗的耐药性（Peng等人，2024年）。FGFR驱动的肺癌管理经历了快速演变，从广谱TKIs发展到特定的FGFR抑制剂，如erdafitinib、pemigatinib和futibatinib（Yue等人，2021年）。尽管这些抑制剂具有潜力，但其有效性常常受到获得性耐药性的限制，这些耐药性由继发性FGFR突变（如门控突变）、旁路信号通路（如MET或MAPK信号通路）的激活、TME的改变以及表型可塑性引起（Katoh等人，2024年）。克服FGFR抑制剂的获得性耐药性仍然是FGFR发生改变的肺癌中的一个主要未满足的需求。
本文探讨了FGFR改变在肺癌中的致癌作用、FGFR抑制剂的临床活性、获得性耐药机制以及新兴策略，包括下一代抑制剂、单克隆抗体、FGF配体陷阱、抗体-药物偶联物和联合治疗方法。
方法学 本叙述性综述全面概述了FGFR作为肺癌中的致癌驱动因素的作用、当前针对FGFR的治疗策略、获得性耐药机制以及克服耐药性的新兴方法。文献检索范围为2020年1月至2025年11月，在主要的电子数据库PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science和Scopus中进行。关键词包括“成纤维细胞生长因子受体”与“肺癌”的组合。
FGFR家族成员的分子结构与功能作用 FGFR家族包括四个经典的RTK（FGFR1-4）和一个非经典成员FGFR5（FGFRL1）。FGFR1-4具有跨膜区域、细胞内酪氨酸激酶结构域和细胞外结构域（图1）。细胞外结构域包含三个免疫球蛋白样结构域（D1-D3），其中D2和D3主要决定了FGF配体的结合特异性。此外，位于D1和D2之间的酸性区域会影响这种结合的亲和力。肺癌中非选择性TKIs的临床策略
近年来，针对FGFR信号传导的治疗潜力显著提高，这得益于证据表明FGFR改变是肿瘤发生的关键驱动因素（Peng等人，2024年）。FGFR靶向疗法可分为非选择性和选择性TKIs，两者在药理特性、疗效和毒性方面存在显著差异（图3）。非选择性TKIs对多种FGFR亚型及其他相关分子具有活性。
肺癌中选择性FGFR TKIs的临床策略
与非选择性TKIs相比，选择性FGFR抑制剂具有较低的脱靶活性和较高的耐受性，成为治疗具有FGFR改变的肺癌的有效疗法。选择性FGFR抑制剂可分为泛FGFR抑制剂和亚型特异性FGFR抑制剂（Peng等人，2024年）。
揭示肺癌中FGFR靶向疗法的耐药机制
随着FGFR靶向疗法在肺癌中的应用不断扩大，药物耐药性问题日益突出。已发现多种FGFR抑制剂的耐药机制，包括FGFR突变、旁路信号传导、TME改变和表型转换（图4）（Katoh等人，2024年）。
应对肺癌中FGFR TKIs的耐药性
FGFR TKIs的耐药性是实现FGFR驱动肺癌持续治疗效果的重要障碍。为了克服这一难题，目前正在积极开发多种创新治疗策略（图5；表1）。
结论
FGFR驱动的肺癌是NSCLC中重要的致癌机制之一，其中基因改变（如激活突变、扩增和融合）以及异常的自分泌/旁分泌循环和RTK相互作用推动了肿瘤发生和疾病进展。治疗策略的演变从非选择性TKIs发展到更精准的选择性FGFR TKIs，包括泛FGFR抑制剂和亚型特异性抑制剂，显示出不同程度的临床效果。
缩写
FGFRs：成纤维细胞生长因子受体；TKIs：酪氨酸激酶抑制剂；RTK：受体酪氨酸激酶；NSCLC：非小细胞肺癌；SCLC：小细胞肺癌；TME：肿瘤微环境；CAFs：癌相关成纤维细胞；TAMs：肿瘤相关巨噬细胞；IPF：特发性肺纤维化；RP2D：推荐的第二阶段剂量；TEAE：治疗相关不良事件；EMT：上皮-间质转化；ORR：客观反应率；PFS：无进展生存期；OS：总生存期
资助
本研究部分得到了国家自然科学基金（项目编号：82270940）和深圳市科技计划（项目编号：JCYJ2021032414261403）的支持。
未引用的参考文献
(Du等人，2023年；Yang等人，2024年；Yang等人，2024年)
CRediT作者贡献声明
张鹏飞 ：概念构思、数据整理、方法学设计、可视化制作、初稿撰写、审稿与编辑。
梅伍轩 ：研究实施、初稿撰写。
姚跃如 ：研究实施、监督、初稿撰写。
曾长春 ：资金获取、验证、监督、审稿与编辑。
李伟 ：验证、监督、审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
张鹏飞 博士，具有实验室项目经验和在知名期刊上发表论文的背景。主要研究方向是天然产物的药理活性。
打赏
