HLA引导的抗体阴性1型糖尿病中单基因糖尿病的识别：发生频率及特征

抗体阴性1型糖尿病中单基因糖尿病的患病率为4.2%（20/482），其中MODY占2.5%（12/482），线粒体糖尿病占1.7%（8/482），HLA基因型差异显著，MODY患者更早发病且部分可通过药物精准治疗。

陈妍|尹敏|谢玉婷|邓超|谢志国|黄干|罗书明|周志光|李霞

中国湖南省长沙市中南大学第二湘雅医院代谢与内分泌科、教育部糖尿病免疫学重点实验室、国家代谢性疾病临床研究中心

摘要

目的

抗体阴性的1型糖尿病（T1D）是一种病因尚不清楚的暂时性诊断。本研究旨在确定一个大型抗体阴性T1D队列中单基因性糖尿病的患病率及其表型特征。

方法

本研究共纳入了482名临床诊断为T1D的抗体阴性患者。使用定制的基因面板对36个基因进行了靶向测序，并检测了线粒体3243 A>G突变。分析了患者的 demographic（人口统计学）、代谢和人类白细胞抗原（HLA）数据。对于适合精准治疗的单基因性糖尿病患者，还评估了其β细胞功能。

结果

在482名抗体阴性T1D患者中，2.5%（12/482）患有青年期发病的成熟型糖尿病（MODY），1.7%（8/482）患有线粒体糖尿病。在具有单一易感HLA基因型的儿童期发病患者中，MODY的患病率上升至11.1%（6/54）；而在缺乏HLA易感单倍型的成人期发病患者中，线粒体糖尿病的患病率为6.2%（7/113）。其他特征（包括性别、诊断时年龄、血红蛋白A1c、2小时餐后C肽（2hCP）和糖尿病家族史）无显著差异。与“真正”抗体阴性的T1D组相比，MODY患者的发病年龄更早，而线粒体糖尿病患者的发病年龄更晚，2hCP水平更高，且HLA易感单倍型较少（所有P < 0.05）。在8名被召回的单基因性糖尿病患者中，62.5%（5/8）在平均15.7年后仍保持随机C肽水平大于100 pmol/l。

结论

在抗体阴性的T1D患者中，MODY和线粒体糖尿病分别占2.5%和1.7%。HLA基因型是关键的区别因素。单基因性糖尿病患者的持续C肽分泌支持了对抗体阴性T1D患者进行基因筛查的必要性。

引言

1型糖尿病（T1D）的特点是胰岛β细胞的丧失，因此需要长期胰岛素替代治疗。大多数T1D患者的β细胞破坏是由自身免疫介导的，这可以通过血清中的胰岛自身抗体得到证实。然而，在白种人群中，大约10%的T1D患者没有可检测到的胰岛自身抗体[1]。在非白种T1D患者中，这一比例高达28%[2,3]。抗体阴性T1D的病因尚未完全明了，目前被视为一种暂时性诊断[4]。探索其病因对于制定个性化治疗计划和评估疾病预后至关重要。

近年来，研究人员对抗体阴性T1D患者进行了基因检测，发现其中一些患者实际上患有单基因性糖尿病，这是一种由单一基因异常引起的明确类型的糖尿病。由GCK突变引起的青年期发病的成熟型糖尿病（MODY）患者通常仅有轻微的血糖升高，通常不需要药物治疗，除非在怀孕期间。具有HNF1A和HNF4A基因突变的MODY患者可以通过低剂量的磺脲类药物维持良好的血糖控制，而具有KCNJ11和ABCC8基因突变的患者可能需要更高剂量的磺脲类药物进行治疗[5]。尽管大多数MODY患者有潜在的精准治疗机会，但其诊断率相对较低。一项英国的研究显示，大约80%的MODY病例被误诊[6]，有些患者被误诊为T1D[7]。缺乏典型症状（包括母系遗传和听力损失）的线粒体糖尿病患者也常被误诊为T1D[8]。在抗体阴性T1D患者中准确诊断单基因性糖尿病对于治疗、并发症预测和遗传咨询非常重要[9,10]。

抗体阴性T1D患者中单基因性糖尿病的患病率在不同人群中存在差异。在英国的儿科队列中为8%（2/25）[11]，在西班牙的队列中为8.7%（2/23）[12]；在日本，这一比例更高，达到12.4%（11/89）[13]；而在中国则达到22%（18/82）[14]。然而，这些研究的样本量较小，缺乏详细的表型数据，限制了其代表性，难以分析抗体阴性T1D中单基因性糖尿病的特征。更重要的是，这些研究主要关注临床诊断为T1D的儿童患者[15,16]，而先前的研究表明，相当比例的抗体阴性T1D病例发生在成人患者中[3]。此外，这些研究没有人类白细胞抗原（HLA）数据，而HLA检测对于阐明抗体阴性T1D的遗传基础具有重要意义。因此，本研究旨在使用更严格的T1D诊断标准，对所有年龄段的抗体阴性T1D队列进行更大规模的筛查，检测HLA并分析全面的临床数据，以确定该队列中单基因性糖尿病的患病率和临床表型，并在确认基因检测结果后进行随访评估，了解患者对磺脲类药物的反应。

研究设计与对象

研究设计与对象

本研究纳入了2000年1月至2020年12月期间在中南大学第二湘雅医院代谢与内分泌科接受T1D临床治疗的患者。参与者的纳入标准如下（先前已有报道[17]）：(1) 由训练有素的内分泌科医生做出T1D的临床诊断，并满足以下两个或三个标准：

抗体阴性T1D中单基因性糖尿病的比例

在482名抗体阴性T1D患者中，有12人携带与MODY相关的LP/P突变，因此该队列中单基因性糖尿病的比例为2.5%（12/482）。共发现了四个基因（HNF1A、INS、KCNJ11和HNF4A）中的11种不同突变。除四个INS-MODY病例外，8人（66.7%，8/12）适合进行针对性治疗，其中5例为HNF1A-MODY（41.7%，5/12），2例为KCNJ11-MODY（16.7%）：

讨论

在我们的研究中，我们发现抗体阴性T1D中MODY和线粒体糖尿病的比例分别为2.5%和1.7%。与“真正”抗体阴性的T1D对照组相比，MODY患者的发病年龄更早，而线粒体糖尿病患者的发病年龄更晚，餐后C肽水平更高，且携带易感HLA单倍型的比例较低。此外，长期存在的单基因性糖尿病患者仍能检测到C肽：

资金支持

非传染性疾病-国家科技重大项目（2023ZD0517500, 2023ZD0508200），湖南省自然科学基金（2024JJ6565）

作者贡献声明

陈妍：撰写——初稿、方法学设计、数据收集、数据分析、概念构建。尹敏：撰写——初稿、软件使用、方法学设计。谢玉婷：数据收集、数据分析、概念构建。邓超：数据收集。谢志国：方法学设计。黄干：方法学设计。罗书明：方法学设计。周志光：。李霞：撰写——审稿与编辑、数据可视化、验证、项目监督、项目管理。