纳洛酮（naloxone）、纳曲酮（naltrexone）、纳美芬（nalmefene）和甲氧辛那莫克斯（methocinnamox）在预防和逆转大鼠对丁丙诺啡（buprenorphine）和卡芬太尼（carfentanil）的辨别刺激效应方面的比较：这些大鼠需要区分芬太尼（fentanyl）和生理盐水（saline）

纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和MCAM对布桂酮和卡芬太尼引起的辨别刺激效应的预防和逆转能力研究，发现前三种拮抗剂逆转效果显著弱于预防效果（约92倍），而MCAM在预防和逆转方面效力相当，提示MCAM可能更有效逆转广泛μ阿片受体激动剂的毒性效应。

平田隆人（Takato Hiranita）|阿曼达·K·格里沙姆（Amanda K. Grisham）|亚伯拉罕·E·米哈雷斯（Abram E. Mijares）|曼努埃尔·A·阿尔瓦雷斯（Manuel A. Alvarez）|玛雅·N·帕特尔（Maya N. Patel）|查尔斯·P·弗朗斯（Charles P. France）

德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心药理学系

摘要

纳洛酮（Naloxone）和纳美芬（Nalmefene）是μ阿片受体（MOR）拮抗剂，用于逆转阿片类药物过量；纳曲酮（Naltrexone）则是用于治疗阿片类药物使用障碍（预防复发）的MOR拮抗剂。用于治疗阿片类药物使用障碍的MOR激动剂包括美沙酮（Methadone）和丁丙诺啡（Buprenorphine）。丁丙诺啡的效果可能低于其他高效MOR激动剂，且其某些效应（如呼吸抑制）无法被纳洛酮逆转，而其他MOR激动剂的效应则可以被纳洛酮逆转。本研究通过药物辨别实验，比较了纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和甲基环辛胺（MCAM）在雄性和雌性大鼠中预防和逆转丁丙诺啡及超强效芬太尼类似物卡芬太尼（Carfentanil）效应的能力。结果显示，纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和MCAM（剂量为0.01-0.1 mg/kg）在预防0.01 mg/kg丁丙诺啡和0.0001 mg/kg卡芬太尼的效应方面具有同等效力；但在逆转这些效应方面，它们的效力分别比纳洛酮低92倍、31倍。相比之下，MCAM在预防和逆转丁丙诺啡和卡芬太尼的效应方面具有同等效力。纳洛酮、纳曲酮和纳美芬的作用起效时间没有显著差异。MCAM在逆转丁丙诺啡和卡芬太尼效应方面的更强效力可能意味着它也能用于逆转多种MOR激动剂在患者体内的不良反应。

部分内容摘录

引言

尽管过去十年μ阿片受体（MOR）激动剂（如奥施康定®）的处方数量有所下降（https://www.cdc.gov/overdose-prevention/data-research/facts-stats/us-dispensing-rate-maps.html），但美国与阿片类药物相关的过量死亡人数却持续上升，2022年估计为84,181例，2023年为81,083例（https://www.cdc.gov/nchs/pressroom/nchs_press_releases/2024/20240515.htm）。丁丙诺啡的处方数量……

材料与方法

实验动物：从Envigo RMS, LLC（印第安纳州印第安纳波利斯）购买了8只成年雄性和8只成年雌性Sprague-Dawley大鼠（到货时年龄为10周），每只大鼠单独饲养在湿度为40 ± 20%（平均值±标准差）、温度为23.0 ± 1.5°C的环境中，光照周期为10小时黑暗/14小时明亮（晚上8点关灯）。笼内持续提供过滤后的反渗透自来水（Edstrom BFS-675瓶装填充站，Edstrom Industries, Inc.，威斯康星州沃特福德）。

结果

基线数据：

给予生理盐水或0.0032 mg/kg芬太尼后，雄性和雌性大鼠在反应方面没有显著差异（表1）。同样，在给予0.0032 mg/kg芬太尼后，两性大鼠的反应率也没有显著差异（表1）。然而，事后分析显示，雄性大鼠的反应率显著高于雌性大鼠（表1）。

效应分析：

讨论

本研究比较了纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和MCAM在预防和逆转雄性和雌性大鼠对芬太尼和溶剂的辨别反应方面的能力。主要发现如下：首先，这四种拮抗剂在预防丁丙诺啡、卡芬太尼和芬太尼的辨别反应效应方面具有相似的效力；其次，纳洛酮、纳曲酮和纳美芬在……

数据可用性

作者声明：支持本研究的所有数据均包含在论文及其补充数据中。

作者贡献声明

平田隆人（Takato Hiranita）：方法学设计、软件使用、验证、数据分析、资源管理、数据整理、初稿撰写、审稿与编辑、数据可视化、项目监督、资金筹集；阿曼达·K·格里沙姆（Amanda K. Grisham）：研究实施、初稿撰写、审稿与编辑；亚伯拉罕·E·米哈雷斯（Abram E. Mijares）：研究实施、初稿撰写、审稿与编辑；曼努埃尔·A·阿尔瓦雷斯（Manuel A. Alvarez）：研究实施、初稿撰写、审稿与编辑；玛雅·N·帕特尔（Maya N. Patel）：

脚注

本研究得到了USPHS资助（项目编号R01DA058018（TH）和R01DA048417（CPF），以及Welch基金会（项目编号AQ-0039（CPF）的支持。这些资金来源仅限于本研究本身的财务支持，不代表美国国立卫生研究院或国家药物滥用研究所的官方立场。CPF是MCAM美国专利的共同持有者。

作者贡献声明

平田隆人（Takato Hiranita）：审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、资金筹集、数据分析、概念构思；阿曼达·K·格里沙姆（Amanda K. Grisham）：审稿与编辑、初稿撰写、研究实施；亚伯拉罕·E·米哈雷斯（Abram E. Mijares）：审稿与编辑、初稿撰写、研究实施；曼努埃尔·A·阿尔瓦雷斯（Manuel A. Alvarez）：审稿与编辑、初稿撰写、研究实施；玛雅·N·帕特尔（Maya N. Patel）：研究实施。

致谢

作者感谢Analisa Tapia女士和Julia R. Taylor女士提供的行政协助，David R. Maguire博士和Michael J. Wedemeyer博士对研究设计和数据分析提出的宝贵意见，以及德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心实验室动物资源部门的工作人员在动物护理方面的支持。作者声明本研究及论文撰写过程中未使用任何人工智能技术。