综述：谷氨酸能调节剂对抑郁障碍患者睡眠行为和睡眠结构的影响：一项系统评价

本研究系统评估谷氨酸调节剂（如ketamine）对睡眠机制的影响，发现其通过调节血清素、多巴胺、GABA及orexin系统改善睡眠，临床数据表明睡眠改善与抗抑郁效果相关，提示睡眠机制在抑郁症治疗中的潜在作用。

Kyle Valentino|Hana Ballum|William Cheung|Christine Dri|Kayla M. Teopiz|Angela T.H. Kwan|Sabrina Wong|Bianca Shen|Morgan C.H. Cheng|Gia Han Le|Joshua D. Rosenblat|Rodrigo B. Mansur|Heidi Ka Ying Lo|Roger S. McIntyre

加拿大安大略省多伦多脑与认知发现基金会

摘要

背景

大约80%的重度抑郁症（MDD）患者报告有失眠症状。据报道，谷氨酸调节剂（如氯胺酮）对治疗MDD患者的抑郁症状有效。谷氨酸稳态的破坏与睡眠质量差和睡眠障碍有关。在这项研究中，我们试图系统地确定谷氨酸调节剂在临床前和临床研究中对睡眠机制的影响。

方法

根据PRISMA指南，使用以下电子数据库进行了系统搜索：PubMed、Medline、Cochrane Library、PsycInfo、Embase和Web of Science。搜索范围从数据库创建之日起至2024年11月27日。研究筛选和选择由三位审稿人（K.V.、B.S.和W.C.）完成。纳入的研究报告了谷氨酸调节剂对睡眠行为、结构和机制的影响。

结果

临床前研究表明，谷氨酸调节剂——尤其是氯胺酮——会影响与睡眠相关的机制通路，包括5-羟色胺能、多巴胺能和GABA能系统。据报道，氯胺酮可以影响非快速眼动（NREM）睡眠期间的脑电图（EEG）δ波功率，并使时钟抑制基因表达正常化。此外，艾司氯胺酮可以增强NREM睡眠期间的δ波功率，而阿克替胺则没有类似的效果。mGlu2/3激活剂被认为会减少快速眼动（REM）睡眠。临床研究表明，MDD患者的睡眠改善可能是氯胺酮抗抑郁效果的中介。

结论

我们的研究结果表明，谷氨酸调节剂，尤其是氯胺酮，与MDD患者的多种睡眠行为的改善有关，这表明与睡眠相关的机制可能是抑郁症治疗的潜在靶点。

引言

根据世界卫生组织（WHO）的数据，重度抑郁症（MDD）是全球致残的主要原因之一，全球约有2.8亿人受到影响（WHO，2023年）。MDD的特点是持续的低情绪、自杀念头以及由于长期的心理社会和角色功能障碍导致的重大职业和经济后果，包括缺勤和失业（Greenberg等人，2021年；McIntyre等人，2023年；物质滥用和心理健康服务管理局，2016年）。据估计，抑郁症的年度经济成本接近1万亿美元（Motturi，2025年）。

现有的横断面和纵向研究表明，MDD与睡眠障碍之间存在强烈的双向关联（Khurshid，2018年）。因此，可以假设缓解失眠的干预措施可能对抑郁症有积极作用（Valentino等人，2025年）。例如，唑吡坦和认知行为疗法（CBT-I）等睡眠干预措施可以减少自杀念头（Jernelöv等人，2022年；McCall等人，2019年）。Seltorexant是一种选择性可逆的食欲素2受体拮抗剂，已在II期和III期临床试验中用于治疗伴有失眠的MDD，并显示出抗抑郁效果（Valentino等人，2025年）。初步证据还表明，作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂的氯胺酮与难治性抑郁症（TRD）患者的睡眠改善有关，睡眠改善被认为是氯胺酮反应的预测因素（Rodrigues等人，2022年；Rong等人，2018年）。

此外，睡眠与神经递质系统的调节密切相关，尤其是5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、食欲素和脑源性神经营养因子（BDNF）（Boland等人，2020年；Ciarleglio等人，2011年；Katsuki等人，2022年；Hooshmand等人，2019年；Eyigor等人，2012年；Oh等人，2019年）。例如，氯胺酮的给药可能促进突触重塑和睡眠结构的维持，因为BDNF是恢复性最强的睡眠阶段——慢波睡眠的关键介质（Duncan Jr.等人，2017年）。这表明氯胺酮可能模拟或增强了睡眠中的相关机制。5-羟色胺系统，特别是通过5-HT1B受体，通过调节视交叉上核（大脑的中央生物钟）的活性来影响睡眠-觉醒周期（Ciarleglio等人，2011年）。因此，阐明谷氨酸与这些系统之间的联系有助于阐明氯胺酮与睡眠之间的关系。

相应地，氯胺酮和艾司氯胺酮对TRD成人患者具有显著疗效，不仅在抑郁症状方面，而且在自杀倾向的测量指标上也显示出临床意义（McIntyre等人，2021年；Calder等人，2024年；Xiong等人，2021年）。这些药物的更广泛使用促使我们全面评估其他谷氨酸调节剂是否也会影响睡眠和睡眠机制。因此，本系统综述的目的是描述和评估谷氨酸调节剂对抑郁症患者睡眠的影响。

数据来源和搜索策略

本研究遵循了2020年系统评价和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）指南（Page等人，2021年）。使用以下电子数据库进行了系统搜索：PubMed、Medline、Cochrane Library、PsycInfo、Embase、Scopus和Web of Science，搜索范围从数据库创建之日起至2024年11月27日。搜索字符串见补充材料（eTable 1）。检索到的研究由三位审稿人（K.V.、W.C.和B.S.）独立筛选。

纳入研究的特点

文献搜索共找到11,499项研究。去除3563个重复项后，对7,927项研究进行了标题和摘要筛选，并根据表1中列出的标准评估了283项研究。最终有138篇文章被纳入本综述。研究选择过程的详细信息见图1。

在138项研究中，有8项是体外研究，通常采用全细胞记录方法来识别潜在的相互作用

讨论

我们的研究结果表明，包括氯胺酮在内的谷氨酸调节剂可以积极影响与睡眠生物学相关的神经生物学通路，这表明这些效果至少部分地介导了它们的抗抑郁作用机制（Ballard等人，2024年）。在临床前研究中，氯胺酮影响5-羟色胺能、多巴胺能、GABA能和食欲素通路（Eyigor等人，2012年）。另一方面，阿克替胺则强烈激活

结论

我们对谷氨酸调节剂（主要是氯胺酮）的效果进行了评估，这在机制、转化医学和临床方面对于开发用于MDD的氯胺酮以及用于抑郁症和自杀的睡眠干预措施具有重要意义。从机制上讲，尽管氯胺酮的作用机制尚未完全明确，但一个全面的氯胺酮及相关NMDA受体调节剂的机制模型需要包括其对睡眠神经生物学的影响（Deyama等人）

作者贡献声明

Angela Kwan：撰写——审阅与编辑。Kayla Teopiz：撰写——审阅与编辑。Christine Dri：撰写——审阅与编辑。William Cheung：撰写——审阅与编辑。Hana Ballum：撰写——审阅与编辑。Heidi Lo：撰写——审阅与编辑。Bianca Shen：撰写——审阅与编辑。Rodrigo Mansur：撰写——审阅与编辑。Kyle Valentino：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。Joshua Rosenblat：撰写——审阅与编辑。Roger S. McIntyre：撰写——审阅与编辑，

未引用的参考文献

Alitalo等人，2021年；Better systematic review management，2024年；Depressive disorder；du Jardin等人；Duncan等人，2017年；Johnson & Johnson，2025年；Kohtala等人，2021年；McIntyre和Jain；McMullen等人，2021年；Semyanov和Kullmann，2000年；物质滥用和心理健康服务管理局；Sunderajan等人，2010年；Vanderschelden等人，第三版。

利益冲突声明

Roger S. McIntyre获得了加拿大卫生研究院/GACD/国家自然科学基金（NSFC）和Milken研究所的研究资助；同时接受了Lundbeck、Janssen、Alkermes、Neumora Therapeutics、Boehringer Ingelheim、Sage、Biogen、Mitsubishi Tanabe、Purdue、Pfizer、Otsuka、Takeda、Neurocrine、Sunovion、Bausch Health、Axsome、Novo Nordisk、Kris、Sanofi、Eisai、Intra-Cellular、NewBridge Pharmaceuticals、Viatris、Abbvie、Atai Life Sciences的演讲/咨询费用。Roger McIntyre博士是