综述：用于治疗高血压的新药物疗法

尽管存在有效抗高血压药物，全球血压控制率仍低下，需开发新型疗法如RNA干扰抑制肾素-血管紧张素系统、醛固酮合成酶抑制剂及非甾体矿物盐皮质激素受体拮抗剂等。现有药物无法完全覆盖高血压多机制特点，新型疗法在安全性和经济性方面仍需权衡。

米歇尔·阿齐兹（Michel Azizi）|凯瑟琳·R·塔特尔（Katherine R Tuttle）|詹妮弗·M·布朗（Jenifer M Brown）|丹尼尔·L·皮斯科兹（Daniel L Piskorz）|卡佐奥米·卡里奥（Kazuomi Kario）|布莱恩·威廉姆斯（Bryan Williams）

法国巴黎市立大学（Université Paris Cité）乔治·蓬皮杜欧洲医院（Hôpital Européen Georges Pompidou APHP）INSERM CIC1418高血压科

摘要

尽管有效的抗高血压疗法已经问世，但全球血压控制率仍然低得令人无法接受。治疗依从性低、治疗惰性以及多病共存现象的加剧等因素，凸显了需要创新方法来改善高血压的诊疗。新型抗高血压药物正在涌现，这些药物的作用机制超出了传统药物类别的靶点范围。其中包括通过抑制血管紧张素原合成来阻断肾素-血管紧张素系统的小干扰RNA（siRNA）制剂，以及更精准调节醛固酮的新策略，如醛固酮合成酶抑制剂和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂。此外，人们也越来越关注能够增强利钠肽系统作用的治疗方法。虽然这些创新带来了宝贵的治疗机会，但其益处必须与安全性、成本、临床效果和公平可及性等因素仔细权衡——所有这些因素对于减轻心血管疾病和慢性肾病的负担都至关重要。

引言

据估计，全球有25%至30%的成年人患有动脉高血压¹，它仍然是导致心血管疾病和死亡的主要原因²。然而，尽管有效的低成本抗高血压药物（包括单片复方制剂）广泛可用^{3, 4, 5, 6}，全球动脉高血压的控制率仍然很低¹。造成这一治疗差距的因素众多，包括对推荐的生活方式改变和药物治疗的依从性不足、治疗惰性、靶器官损伤、肥胖率上升以及社会经济不平等^{7, 8}。 高血压的复杂多因素病理生理机制⁹意味着现有的药物类别（即使联合使用）也无法完全解决所有致病机制，尤其是在难治性高血压、慢性肾病或糖尿病患者中⁷。这些挑战促使人们重新努力开发针对新靶点的药物以改善高血压患者的血压控制。在过去十年中，针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素受体和利钠肽信号通路等明确机制的新治疗方法已进入临床研发阶段⁹。此外，基于RNA干扰技术的创新药物递送策略（如zilbesiran^[NCT07181109NCT04936035NCT05103332NCT06272487]和QCZ484^[NCT06857955）也处于后期试验阶段。

本文综述了针对特定生理系统的新型抗高血压药物。关于用于控制难治性高血压的装置疗法^{7, 8}的内容超出了本综述的范围，但已在其他文献中进行了讨论¹⁰

部分内容摘录

基于RNA的高血压疗法

基于RNA的疗法已成功用于高胆固醇血症等疾病，通过选择性抑制肝脏中特定蛋白质的RNA转录来实现^{11, 12}。如今，这类疗法为高血压提供了新的治疗途径，通过选择性地抑制血管紧张素原mRNA的翻译，几乎完全阻断肝脏中的血管紧张素原生成。血管紧张素原是肾素的唯一底物，肾素将其切割后生成...

针对醛固酮的疗法

醛固酮是一种主要由肾上腺皮质外层球状细胞在多种刺激（如低血压、高钾血症、血管紧张素2和促肾上腺皮质激素）作用下产生的盐皮质激素^{35, 36}。在肾脏中，醛固酮通过其盐皮质激素受体促进钠和液体的重吸收并增加钾的排泄^{35, 36}。此外，醛固酮还能激活多种促炎和促纤维化因子的表达...

针对内皮素的疗法

内皮素-1是导致高血压和慢性肾病的主要血管收缩因子之一^{75, 76}。内皮素-1通过两种G蛋白偶联受体发挥作用：主要表达在血管平滑肌细胞上的内皮素受体A型，可引起血管收缩和纤维化；以及表达在内皮细胞上的内皮素受体B型，可促进血管扩张...

针对利钠肽系统和环鸟苷单磷酸信号通路的疗法

利钠肽（心房利钠肽和B型利钠肽）分别由心房和心室在体积或压力负荷增加时释放¹。它们通过结合相应的受体发挥促进钠排泄、利尿、血管扩张、抑制肾素和醛固酮以及抑制交感神经系统的生物作用，同时还具有抗纤维化、抗炎和抗高血压效果...

结论

人们对新型抗高血压药物的开发重新产生了兴趣；然而，这些新疗法如何与现有的低成本仿制药结合使用仍不确定。此外，由于基于疗效的临床试验要求以及现有单片复方制剂在全球临床指南中认可度较低，将这些新型药物整合到单片制剂中也存在挑战

利益声明

MA从诺华（Novartis）、Recor Medical、阿斯利康（AstraZeneca）和Sonivie公司获得了机构资助；从诺华、Recor Medical、阿斯利康、Alnylam和Medtronic公司获得了咨询费；从赛维艾（Servier）、诺和诺德（NovoNordisk）和勃林格殷格海姆（Boehringer Ingelheim）公司获得了演讲酬金；还获得了诺华公司的旅行支持。KRT从Travere、拜耳（Bayer）、Benaroya Research Institute和Doris Duke慈善基金会获得了研究者发起的资助；同时从勃林格殷格海姆、礼来（Eli Lilly）和诺和诺德公司获得了咨询费...