吉思·哈里尼·钱德拉塞卡（Geeth Harini Chandrasekar）
美国约翰霍普金斯大学生物技术系
摘要
肿瘤微环境（TME）所促进的免疫逃逸是癌症免疫疗法失败的关键因素。本文综述了肿瘤细胞如何逃避免疫监视，这些机制主要涉及与免疫检查点信号传导相关的细胞和分子事件、免疫监视细胞的捕获、代谢重构以及物理和缺氧屏障。我们还讨论了最新的治疗选择，包括免疫检查点抑制剂、代谢和血管生成联合疗法以及肿瘤巨噬细胞的重新编程。然而，治疗耐药性和患者异质性等挑战仍然存在。未来，利用精准肿瘤学工具（整合多组学分析、人工智能和肠道微生物组调控）进行个性化免疫治疗将是一个有前景的方向。更好地理解动态的肿瘤微环境及个体化的免疫状态是实现有效免疫治疗并获得持久临床疗效的关键。
引言
恶性细胞中的基因突变不仅促进癌症进展，还受到机体免疫系统的调控，免疫系统能够识别并清除异常细胞。这一主动过程被称为癌症免疫监视，涉及先天性和适应性免疫成分对转化或癌前细胞的持续监测（Chen和Mellman，2017年）。但随着时间的推移，肿瘤会发展出逃避免疫监视的方法，这一过程分为三个阶段：破坏、平衡和逃逸（Sharpe和Pauken，2018年）。在破坏阶段，免疫系统会积极杀死新出现的肿瘤细胞；一些肿瘤细胞在平衡阶段处于休眠状态或被控制状态而得以存活；最终，在逃逸阶段，肿瘤细胞学会识别并破坏免疫系统，从而不受控制地增殖甚至扩散（Chen和Mellman，2017年）。
肿瘤微环境（TME）在癌症的免疫逃逸中起着重要作用。它是一个动态的、复杂的、具有免疫抑制性的环境，包围并影响着癌细胞。TME由多种非恶性细胞和结构组成，如免疫细胞（例如T细胞、肿瘤相关巨噬细胞[TAM]、调节性T细胞[Treg]和髓系来源的抑制细胞[MDSC]）、癌症相关间质细胞（癌症相关成纤维细胞[CAF]）以及内皮细胞和细胞外基质（ECM），还包括可溶性信号分子（如细胞因子、趋化因子和代谢物）（Binnewies等人，2018年）。TME不仅仅是一个被动存在的环境，它通过激活癌细胞生长、促进血管生成、转移和免疫抑制等方式积极参与肿瘤的发展（DeNardo和Ruffell，2019年）。例如，Treg细胞和MDSC等免疫抑制细胞会被主动招募到TME中，以抑制细胞毒性T淋巴细胞的功能。此外，TME的代谢重编程会形成酸性环境、产生乳酸并消耗营养物质，从而创造不利于抗肿瘤免疫活动的条件（Wang等人，2014年）。
肿瘤微环境（TME）中的许多机制使癌细胞能够逃避免疫系统的检测并抵抗清除。其中最显著的例子包括免疫检查点分子（如PD-L1和CTLA-4）的过度表达，这些分子会抑制T细胞的激活和增殖（Sharpe和Pauken，2018年）。此外，TGF-β和IL-10等免疫抑制性细胞因子在TME中富集，会抑制效应免疫细胞的活性。另一个重要机制是巨噬细胞向M2型（促肿瘤）表型的极化（Veglia等人，2021年）。肿瘤还会经历代谢重编程，即上调吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和增强腺苷信号通路，从而形成免疫冷态和抑制性环境（Wang等人，2014年）。所有这些机制不仅保护肿瘤细胞免受免疫攻击，还显著增加了对免疫疗法和其他治疗的耐药性。
本文将探讨肿瘤在肿瘤微环境（TME）中逃避免疫监视的各种机制，特别关注那些削弱有效抗肿瘤免疫的细胞和分子过程。文章总结了TME中免疫抑制的关键方面，并介绍了旨在对抗这一趋势的新治疗方法，包括免疫检查点阻断、代谢疗法以及针对免疫抑制细胞的治疗（Shi等人，2022年）。通过深入研究肿瘤细胞与其周围微环境之间的复杂相互作用，本文旨在揭示如何通过靶向微环境来提高癌症免疫疗法的疗效，实现更持久和稳定的临床反应。
肿瘤微环境的组成部分
肿瘤微环境（TME）是一个高度独特且不断演变的系统，被认为是推动肿瘤发展的关键力量，同时促进免疫逃逸并导致治疗耐药性的产生。TME并非只是一个被动存在的结构支撑，而是由肿瘤细胞与多种非恶性成分（包括免疫细胞、间质细胞、ECM以及细胞因子、趋化因子等可溶性因子）之间的动态双向交流所定义的。
肿瘤微环境中的免疫逃逸机制
免疫逃逸是癌症的一个显著特征，同时也是免疫治疗策略成功的主要障碍之一。在TME中，肿瘤细胞利用多种细胞和分子机制来规避免疫监视、诱导免疫抵抗并促进肿瘤的发展。这些机制包括增强免疫检查点通路、积累免疫抑制细胞群体以及分泌抑制性细胞因子等。
对抗免疫逃逸的治疗策略
避免在TME中发生的免疫破坏已成为现代癌症治疗讨论的重点。免疫抑制的治疗方法已经从广谱免疫刺激剂转向了更具针对性的方法，并试图通过恢复抗肿瘤免疫来逆转免疫抑制。这些方法包括免疫检查点阻断、减少免疫抑制细胞群体、以及重新编程TME等。
临床试验和转化挑战
将免疫治疗策略应用于临床实践后取得了重大进展，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用。尽管取得了这些突破，但将TME的临床前知识转化为持续的临床成功仍然是一项复杂的任务。本文探讨了当前针对TME的临床试验，评估了ICIs在多种癌症类型中的疗效，并指出了存在的问题。
未来方向和展望
癌症免疫治疗中，免疫逃逸是一个亟需解决的问题，需要通过精准靶向肿瘤微环境（TME）来解决。未来的研究将致力于制定更加个性化的治疗方案，引入最新技术，并深入研究新的调节因子（如微生物组）。
结论
肿瘤细胞与免疫系统在TME中的动态相互作用是肿瘤学领域的重要研究方向。本文讨论了肿瘤用于逃避免疫监视的各种机制，以及旨在阻止这些机制的治疗手段。为了提高癌症免疫治疗的疗效和可持续性，深入了解TME及其调控机制至关重要。
伦理批准和人类参与
本研究无需伦理批准。
资金情况
本项目未收到任何资金支持。
作者贡献声明
吉思·哈里尼·钱德拉塞卡：负责撰写初稿。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
