抗炎小胶质细胞白细胞介素与多发性硬化症患者临床和影像学参数的关联——一项在波兰人群中进行的单中心研究

多发性硬化症患者血清IL-10、IL-13与临床及影像学参数关联性研究，探讨抗炎微胶质细胞因子与疾病进展及炎症标志物相关性。

胡贝特·马多（Hubert Mado）|阿图尔·斯塔西涅维茨（Artur Stasiniewicz）|娜塔莉亚·纳法尔斯卡（Natalia Nafalska）|马尔戈扎塔·斯托皮拉（Malgorzata Stopyra）|托马什·富尔戈尔（Tomasz Furgoł）|马辛·耶泽尔扎恩斯基（Marcin Jezierzański）|维罗尼卡·基谢列夫斯卡（Weronika Kisielewska）|卡塔日娜·库比茨卡-邦奇克（Katarzyna Kubicka-Bączyk）|娜塔莉亚·涅齐拉（Natalia Niedziela）|帕维尔·索瓦（Paweł Sowa）|莫妮卡·亚当奇克-索瓦（Monika Adamczyk-Sowa）

波兰卡托维兹西里西亚医科大学（Medical University of Silesia in Katowice）扎布热分校（Zabrze）神经病学系

摘要

引言

多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性中枢神经系统疾病，其特征是免疫介导的脱髓鞘和神经退行性变。目前主流观点认为该病与自身免疫机制有关，最新研究还强调了小胶质细胞因子的重要作用。

研究目的

确定抗炎性小胶质细胞因子（IL-10、IL-4、IL-13）与MS患者某些临床和放射学指标之间的关联。

材料与方法

本研究共纳入96名接受免疫调节治疗的MS患者和73名健康对照组。所有参与者均提供了静脉血样本（10毫升）。

结果

MS组的血清IL-10水平显著低于对照组。IL-10水平随扩展残疾状态量表（EDSS）评分的变化而变化，其中EDSS评分≥4.0的患者IL-10浓度中位数最高。IL-13与C反应蛋白（CRP）水平之间存在中度负相关。未发现细胞因子浓度与近期临床复发之间的显著关联。

结论

较高的IL-10浓度与更严重的残疾相关，这表明其可能作为MS进展的生物标志物具有潜在价值，尤其是在非复发缓解型（non-RRMS）患者中。IL-13与CRP之间的负相关提示了IL-13的系统性抗炎作用。

引言

多发性硬化症（MS）是一种具有自身免疫基础的中枢神经系统（CNS）慢性疾病（Mado等人，2021年）。这是一种以进行性神经退行为特征的炎症性疾病（Mado等人，2021年；Tsouki和Williams，2021年）。全球约有280万人患有此病，即每10万人中有35.9例患者。每年新增病例约为每10万人2.1例（Walton等人，2020年）。因此，MS是最常见的脱髓鞘疾病（Leray等人，2016年；Simmons等人，2013年）。MS的发病率存在显著地理差异：北美和欧洲的发病率最高（超过每10万人100例），而撒哈拉以南非洲和东亚的发病率最低（每10万人2例）（Leray等人，2016年）。不过，该疾病的发病率正在上升（Walton等人，2020年；Talanki Manjunatha等人，2022年）。女性患MS的比例是男性的两倍，平均诊断年龄为32岁（Walton等人，2020年；Reich等人，2018年）。在包括欧洲在内的某些国家，女性的发病率是男性的三倍，但这仅适用于复发缓解型（RRMS）（Leray等人，2016年；Reich等人，2018年）。目前MS尚无根治方法。MS的发病机制核心在于免疫反应的控制和平衡失调（Talanki Manjunatha等人，2022年）。B淋巴细胞参与该病的病理生理过程，其功能包括产生自身抗体和细胞因子（Mado等人，2021年；Dalakas，2006年）。B细胞还介导抗原呈递细胞的作用，从而激活T细胞，这是疾病病理机制的关键环节（Dalakas，2006年）。这导致炎症细胞浸润大脑和脊髓，并形成中枢神经系统脱髓鞘区域（Rudnicka等人，2015年）。初期以炎症过程为主，随后发展为退行性变化，伴随神经元、轴突和突触损伤以及胶质细胞的破坏（Rudnicka等人，2015年）。中枢神经系统中的常驻巨噬细胞——小胶质细胞在这些病理过程中起重要作用（Tsouki和Williams，2021年；Reich等人，2018年）。小胶质细胞类似于“调控器”，负责监测微环境及神经元细胞、树突和轴突的正常功能（Tsouki和Williams，2021年），同时吞噬坏死细胞及其碎片（Tsouki和Williams，2021年）。小胶质细胞的性质高度可塑，根据不同情况可产生不同的作用，甚至相互对立（Tsouki和Williams，2021年）。在MS的发病机制中，小胶质细胞具有双重作用：既有有益作用也有有害作用（Tsouki和Williams，2021年）。由于MS的发病机制涉及中枢神经系统的炎症反应，小胶质细胞还具有分泌和调节功能，既能分泌促炎细胞因子和趋化因子，也能分泌促进再生的抗炎细胞因子及免疫调节分子（Tsouki和Williams，2021年；Voet等人，2019年；Dendrou等人，2015年；Lloyd和Miron，2019年；Kotter，2006年）。目前，深入研究小胶质细胞相关细胞因子在MS病理生理中的作用是一个重要且前沿的研究方向（Talanki Manjunatha等人，2022年；Reich等人，2018年）。尽管有充分证据表明小胶质细胞在MS病理生理中起重要作用，但关于其细胞因子与临床和放射学指标关系的文献仍存在空白。因此，明确小胶质细胞相关细胞因子的血浆浓度与临床状况及放射学发现之间的关系，不仅有助于更好地理解MS的病理生理机制，还有助于发现新的治疗靶点。

方法学

研究对象需签署知情同意书。研究组包括96名根据2017年McDonald标准确诊为MS并接受免疫调节治疗的患者，所用药物包括干扰素β-1a（Avonex、Rebif）、干扰素β-1b（Betaferon）、醋酸格拉蒂拉默（Copaxone）、芬戈利莫德（Gilenya）或纳他珠单抗（Tysabri），这些药物均纳入国家医疗保险药品计划。排除标准包括其他合并症。

基线特征

共有169名参与者纳入研究，其中56.8%（n=96）被分配到研究组，43.2%（n=73）被分配到对照组。152名参与者提供了性别信息，其中61.2%（n=93）为女性，38.8%（n=59）为男性。各亚组中性别分布相似：研究组中男性占33.8%，对照组中男性占44.4%。参与者中位年龄为34岁（IQR：24–46岁），平均年龄为36.35岁。

讨论

直到最近，细胞因子等分子的存在及其重要性仍是个谜。现有知识仍无法完全解释它们的作用机制、所起的作用，以及它们在神经退行性疾病中的治疗或诊断应用潜力。

本研究显示，MS患者的IL-10水平显著高于

总结

本研究旨在评估MS患者血清中某些抗炎性小胶质细胞因子的水平，并探讨它们与疾病临床和放射学特征之间的关联。

与其他类型的MS患者相比，RRMS患者的IL-10浓度显著升高。较高的IL-10水平也与更严重的残疾相关（EDSS评分≥4.5）。细胞因子水平与放射学或临床指标之间的相关性总体较低。

作者贡献声明

阿图尔·斯塔西涅维茨（Artur Stasiniewicz）：撰写、审稿与编辑；初稿撰写。莫妮卡·亚当奇克-索瓦（Monika Adamczyk-Sowa）：监督、资金争取、概念设计。胡贝特·马多（Hubert Mado）：撰写、审稿与编辑；初稿撰写、验证、监督、资源协调、项目管理、方法学设计、研究实施、资金争取、数据分析、概念设计。娜塔莉亚·涅齐拉（Natalia Niedziela）：数据分析。帕维尔·索瓦（Paweł Sowa）：资金争取。维罗尼卡·基谢列夫斯卡（Weronika Kisielewska）：数据分析。卡塔日娜（Katarzyna）：

资助

本研究由卡托维兹西里西亚医科大学（Medical University of Silesia in Katowice）资助。资助编号：BNW-2–014/N/4/K。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。