小鼠上丘（superior colliculus）和黑质网状部（substantia nigra pars reticulata）中头部固定状态下方向性前肢运动的相关因素

本研究在小鼠头固定行为任务中，通过高密度探针记录深层顶盖核（dSC）和黑质网状部（SNr）活动，发现两者均反映任务变量，但dSC的方向依赖性较弱，且SNr对dSC的抑制不足以解释运动启动和方向。数据与国际脑实验室（IBL）研究结果一致，提示SNr通过调制而非抑制驱动dSC，影响运动行为。

泰德·K·多伊科斯（Ted K. Doykos）| 泰勒·山内（Taylor Yamauchi）| 安娜·布托（Anna Buteau）| 斯宾塞·汉森（Spencer Hanson）| 乔舒亚·T·达德曼（Joshua T. Dudman）| 吉登·费尔森（Gidon Felsen）| 伊丽莎白·A·斯塔布尔菲尔德（Elizabeth A. Stubblefield）

美国科罗拉多大学医学院生理学与生物物理学系，奥罗拉，CO 80045

摘要

协调的侧向运动对于自然定向行为至关重要，但其神经基础仍知之甚少。深部上丘（dSC）整合了多种输入信息，以选择定向运动的目标，并协调下游活动来启动和执行运动。黑质网状部分（SNr）被认为可以抑制dSC的活动以促进运动，但关于SNr活动、dSC活动与运动之间的关系仍有很多未知之处。我们使用高密度电极探针记录了在头部固定的小鼠执行定向任务时这两个区域的活动情况。研究发现，dSC和SNr的活动反映了运动前及运动过程中的各种变量。然而，dSC活动的方向依赖性比其他定向行为要弱，且dSC与SNr活动之间的关系并不符合“SNr抑制dSC从而决定运动起始或方向”的观点。国际脑实验室（International Brain Laboratory）整理的类似数据分析也得出了一致的结果。这些发现表明，SNr对dSC的调节输入在塑造运动行为中起着多种作用。

引言

负责选择、启动和执行运动的神经回路已经被研究了几十年，但仍未被完全理解。协调的侧向运动是自然定向行为的基本组成部分，在动物模型研究中为决策过程提供了便捷的行为指标。虽然许多脑区（包括皮层、小脑和中脑结构）都与“定向运动”有关（Munoz & Everling, 2004），但网络中的关键节点是上丘的中层和深层（dSC），它接收多种特定类型的输入信息（Benavidez et al., 2021, Doykos et al., 2020, Sparks and Hartwich-Young, 1989），执行计算以选择运动的空间目标，并协调下游运动回路来启动和执行侧向运动（Basso et al., 2021, Gandhi and Katnani, 2011, Isa et al., 2021）。因此，dSC为理解多个系统的输入如何共同实现特定功能提供了一个极好的模型（Wolf et al., 2015）。特别是，通过研究定向行为期间dSC及其上游输入的神经活动，可以阐明特定区域的输入强度是否以及在何时、如何依赖于行为相关变量。

来自基底神经节输出核团黑质网状部分（SNr）到dSC的显著抑制性输入被认为可以通过阶段性解除dSC的持续抑制来允许定向运动（Deniau et al., 2007, Frost-Nylén et al., 2024, Hikosaka and Wurtz, 1983, Rossi et al., 2016），并根据运动的价值和运动学特征调节dSC的输出（Basso and Wurtz, 1997, Hikosaka et al., 2006, Yttri and Dudman, 2018）。大多数相关研究是在限制活动的灵长类动物身上进行的，同时记录dSC或SNr的活动（Basso and Sommer, 2011, Basso and Wurtz, 2002, Glimcher and Sparks, 1992, Handel and Glimcher, 1999, Hikosaka and Wurtz, 1983, Horwitz and Newsome, 2001, Wurtz and Goldberg, 1971）。然而，这些发现是否适用于其他也涉及定向行为的运动（例如双侧协调的方向性肢体运动）或其他物种，目前尚不清楚。因此，关于SNr如何影响dSC的计算以产生方向性运动输出，仍有许多未知之处。

为填补这一知识空白，我们设计了多种头部固定的行为任务，要求小鼠将前肢朝向左侧或右侧进行定向移动。该任务利用了小鼠神经系统在行为过程中易于进行细胞类型特异性记录和干扰的特点（Luo et al., 2018），补充了在灵长类和其他模型系统中的研究（Carandini & Churchland, 2013）。我们通过高密度电极阵列记录SNr和dSC的活动与行为事件之间的关系。此外，我们还重复了国际脑实验室（International Brain Laboratory, IBL）开发的类似行为任务中记录的小鼠SNr和dSC的数据（International Brain Laboratory et al., 2025, International Brain Laboratory et al., 2021）。在所有数据集中，我们发现小鼠表现出最大化奖励的行为策略，SNr和dSC的活动在整个任务过程中反映了多个相关变量，且SNr更多地调节而非强烈抑制与任务相关的dSC活动。

数据片段

实验动物

实验动物包括七只成年雄性小鼠：三只转基因VGAT-ChR2小鼠（B6.Cg-Tg(Slc32a1-COP4*H134R/EYFP)8Gfng/J，https://www.jax.org/strain/014548）、四只Gad2Cre小鼠（Gad2-IRES-Cre，https://www.jax.org/strain/010802）以及一只野生型C57/BL6小鼠（https://www.jax.org/strain/000664）。表达Cre重组酶的小鼠品系由GENSAT项目（GENSAT项目，纽约洛克菲勒大学）生产，并从MMRC获得（https://www.mmrrc.org）。

结果

小鼠被训练执行一项头部固定的感觉运动任务，需要它们通过转动旋转轮子并使用前肢进行定向移动，将屏幕左侧或右侧随机显示的视觉刺激（明亮的垂直条）移动到中心目标位置（图1A–C）。尽管小鼠在完全训练后表现出≥75%的正确率（图1D），但我们观察到它们的反应存在很大差异。

讨论

我们在几种需要小鼠进行定向前肢运动的头部固定感觉运动任务中研究了dSC和SNr的活动。在任务的不同变体以及这两个脑区中，我们发现它们的活动反映了任务基线期、选择期和运动期的相关变量（图2、图3、图6）。这些数据与多项研究表明这两个区域参与了广泛的定向运动（Basso and

CRediT作者贡献声明

泰德·K·多伊科斯（Ted K. Doykos）：撰写初稿、可视化处理、方法论设计、数据分析。泰勒·山内（Taylor Yamauchi）：数据整理。安娜·布托（Anna Buteau）：撰写内容审核与编辑、数据分析。斯宾塞·汉森（Spencer Hanson）：软件开发。乔舒亚·T·达德曼（Joshua T. Dudman）：撰写内容审核与编辑、项目监督、资金获取、概念构思。吉登·费尔森（Gidon Felsen）：撰写内容审核与编辑、撰写初稿、项目监督、资金获取、概念构思。伊丽莎白·A·斯塔布尔菲尔德（Elizabeth A. Stubblefield）：

资助

本工作得到了霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute，Janelia Visitors Program）和美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，R01NS079518、R01NS129608、F31NS103305）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究。

致谢

我们感谢Felsen实验室的成员对稿件的建设性评论。同时感谢Gabe J. Murphy在优化我们的行为任务方面提供的宝贵建议。

数据

本手稿的数据可在此处获取。