GLP-1 RAs，尤其是2.4毫克的塞马鲁肽（semaglutide），在临床试验中显示出前所未有的减肥效果，减重幅度达到14.9%，超过了传统干预措施。双重GLP-1/GIP激动剂蒂泽帕肽（tirzepatide）的效果更为显著，减重幅度可达22.5%。除了减肥效果外，这些药物还带来了显著的心血管益处，包括减少14%的重大不良心血管事件，并显著改善心力衰竭的预后。新兴的三重激动剂如雷塔鲁肽（retatrutide）在早期试验中也显示出24%的减重效果。新型给药系统，包括口服制剂和缓释制剂，正在扩大治疗的可及性。现实世界的研究证实了其持续的有效性，但也指出了成本障碍、供应短缺和保险覆盖范围不一等挑战。
引言
全球有超过6.5亿成年人患有肥胖症，自1975年以来患病率几乎增加了两倍，预计到2030年这一数字将超过10亿。这一全球性流行病带来了巨大的健康和经济负担，仅在美国，与肥胖相关的年度成本就超过了2000亿美元（Hammond和Levine，2010年）。肥胖显著增加了2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、某些癌症和非酒精性脂肪肝病（Koliaki等人，2019年）的风险，重度肥胖（BMI ≥40 kg/m²）会缩短寿命6-7年。涉及食欲控制和能量平衡失调的复杂病理生理学长期以来一直困扰着有效的治疗策略。传统的肥胖药物治疗效果有限且存在显著的安全问题，已有几种药物被撤出市场。尽管越来越多的人认识到肥胖是一种需要长期干预的慢性疾病（Kokkorakis等人，2025年），但这一未满足的医疗需求仍然存在。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1 RAs）的出现从根本上改变了肥胖治疗，是几十年来最重要的药物疗法进展。最初为2型糖尿病管理开发的GLP-1 RAs在临床试验中显示出显著的减肥效果，从而获得了专门的肥胖治疗适应症（Holst，2007年）。
2021年获批用于肥胖治疗的2.4毫克塞马鲁肽每周一次注射，平均减重幅度为15-17%，并有证据表明其具有心血管保护作用。这代表了肥胖药物治疗的范式转变，接近减肥手术的效果，同时保持了良好的安全性。其临床影响不仅限于减肥，新兴证据表明它还具有显著的心血管益处和改善肥胖相关并发症的作用（Kushner等人，2020年）。已建立的GLP-1 RAs的成功促使了同时针对多种肠促胰岛素途径的下一代药物疗法的发展。双重葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）和GLP-1受体激动剂蒂泽帕肽（tirzepatide）在成人中分别以10毫克和15毫克的剂量实现了19.5%和20.9%的减重效果，而安慰剂组仅为3.1%，在头对头试验中超过了塞马鲁肽（Jastreboff等人，2022a）。最近的里程碑式试验表明，GLP-1激动剂在减肥之外还产生了其他有益效果，包括改善心力衰竭和降低心血管风险。这些多效作用包括提高胰岛素敏感性、血脂谱、血压和炎症标志物，从而解决了肥胖的复杂代谢紊乱问题（Batterham和Cummings，2016年）。
尽管取得了显著进展，但在临床应用中仍存在重大挑战。成本考虑、保险覆盖限制和供应链约束限制了许多患者的用药机会（Lean等人，2014年）。长期安全性数据、最佳治疗持续时间以及停药后维持减重的策略仍需进一步研究。注射给药方式促使了口服制剂和替代给药系统的开发。不断扩大的研究管线不仅包括基于肠促胰岛素的疗法，还包括黑皮质素-4受体激动剂（ACTR2拮抗剂）和联合疗法（Wadden等人，2023b）。早期试验表明，精准医疗方法可能优化治疗效果。将数字健康干预、行为支持和潜在的减肥手术相结合，代表了全面的肥胖管理。
本文综述了：（1）已建立的GLP-1 RAs的作用机制和临床疗效；（2）包括双重和三重激动剂在内的新一代药物疗法；（3）除减肥之外的心血管和代谢益处。我们探讨了实际的临床应用策略，并确定了关键的研究重点。研究范围涵盖了FDA批准的GLP-1 RAs（塞马鲁肽、利拉鲁肽）、处于后期研究阶段的药物（蒂泽帕肽、雷塔鲁肽、口服制剂），以及影响患者获得这些变革性疗法的监管和经济环境的变化。
GLP-1的生物学特性及其在肥胖中的作用机制
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种关键的肠促胰岛素激素，它调节多种对葡萄糖稳态和能量平衡至关重要的生理过程。最初作为肠道L细胞中proglucagon代谢的产物被发现，GLP-1通过其对胰腺、胃肠道和中枢神经系统的多种作用，成为代谢功能的主要调节者。
已建立的GLP-1 RAs在肥胖治疗中的应用
GLP-1 RAs在肥胖治疗中的临床应用代表了药物疗法的重大进步，来自里程碑式临床试验的强大证据表明其具有前所未有的减肥效果。两种GLP-1 RAs获得了专门用于慢性体重管理的监管批准：3.0毫克的利拉鲁肽（Saxenda®）和2.4毫克的塞马鲁肽（Wegovy®）。这些药物凭借其卓越的疗效改变了肥胖药物治疗的格局。
新兴和下一代药物疗法
GLP-1 RAs在肥胖治疗中的显著成功引发了肥胖药物治疗领域的创新浪潮，新一代药物同时针对多种激素途径和以前未在代谢医学中探索的新分子靶点。这些新兴疗法有望克服当前治疗的局限性，并通过改进的机制方法实现更高的疗效。
对并发症的影响：心血管、代谢等方面
GLP-1 RAs的治疗益处远不止于减肥，还包括对肥胖相关并发症的全面改善，这些并发症共同涉及代谢疾病的多种系统病理生理学问题。这些多效作用从根本上改变了肥胖管理的临床方法，使GLP-1 RAs成为疾病修饰疗法而不仅仅是单纯的减肥药物。越来越多的证据表明其具有显著的心血管益处。
当前的临床指南和GLP-1 RAs在治疗方案中的定位
主要专业组织更新的临床实践指南正式将GLP-1 RAs纳入肥胖治疗范式。美国临床内分泌学家协会（AACE）和美国内分泌学会（ACE）将GLP-1 RAs定位为肥胖管理的二线药物治疗，前提是进行了全面的生活方式干预（Garvey等人，2016年）。2023年的AACE共识声明强调了生活方式的改变。
全球监管批准情况和待定决策
过去十年中，GLP-1 RAs在肥胖治疗领域的监管环境迅速发展，重大批准显著扩大了治疗选择。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了几种GLP-1 RAs用于慢性体重管理，包括2014年的利拉鲁肽（Saxenda）和2021年的塞马鲁肽（Wegovy）。最近，蒂泽帕肽（Zepbound）于2023年11月获得FDA批准，成为首个同时针对GLP-1/GIP受体的双重激动剂。
新兴研究领域和未解决的问题
关于GLP-1 RAs的最佳治疗时长和停药后的体重维持策略仍存在关键知识空白。最近的现实世界数据显示了显著的停药和重新开始用药模式，强调了进行全面依从性研究的必要性（Rodriguez等人，2025年）。机制研究继续探索GLP-1受体调节作用，超越了代谢参数，包括其在神经退行性疾病中的潜在神经保护作用。
结论
GLP-1 RAs的出现彻底改变了肥胖治疗领域，是几十年来药物疗法最重要的进展。已建立的药物如塞马鲁肽和利拉鲁肽在临床试验中始终显示出10-15%的减重效果，而新的多受体激动剂如蒂泽帕肽则实现了超过20%的减重效果。对其作用机制的理解已经超越了简单的食欲控制。
未引用的参考文献
GLP-1；Medicaid的覆盖范围和支出；概述。
