晶状体是一种高度特化的透明组织，对于将光线聚焦到视网膜上并实现高分辨率视觉至关重要。与大多数器官不同，晶状体必须在没有血管支持和中央纤维细胞更新的情况下保持数十年的清晰度（Bassnett和Costello，2017；Bloemendal等人，2004）。晶状体的透明度源于细长纤维细胞的精确空间排列、寿命极长的晶体蛋白的高度溶解性和有序堆积，以及离子、水和氧化还原物质的严格调控转运（Delaye和Tardieu，1983；Donaldson等人，2017；Fan等人，2017；Mathias等人，2007）。这些特性使晶状体能够高效地折射光线，同时保持足够的可变形性以支持青少年时期的调节功能（Glasser和Kaufman，1999；Pierscionek等人，2015）。然而，这种极端的专业化也使晶状体在生命周期中特别容易受到累积的分子和生化损伤。
晶状体稳态的维持依赖于上皮细胞增殖和分化、纤维细胞结构、膜转运、抗氧化防御以及α-晶体蛋白的伴侣缓冲能力之间的协调作用（Andley，2007；Cvekl和Ashery-Padan，2014；Horwitz，1992）。这种平衡必须在成熟的纤维细胞中持续数十年，因为这些细胞缺乏蛋白质更新和细胞器介导的代谢活动；而晶状体边缘新形成的纤维细胞则保持代谢活性，保留细胞器并维持翻译机制以支持持续的蛋白质合成。然而，随着年龄的增长，多种缓慢进行的过程逐渐侵蚀了这种稳态韧性。晶体蛋白是人体中寿命最长的蛋白质之一，它们会积累翻译后修饰，包括氧化、截断、脱酰胺、消旋、糖基化和交联（Lampi等人，1998；Monnier和Cerami，1981；Schey等人，2020；Takemoto和Takehana，1986）。这些化学变化降低了蛋白质的溶解性和伴侣蛋白的效率，使平衡倾向于高分子量聚集体，从而增加光线散射（Fan和Monnier，2021；Truscott，2005）。与此同时，晶状体核变硬，氧化还原缓冲能力下降，上皮细胞的机械感应和转运功能减弱，调节光学能力的折射率梯度（GRIN）逐渐变平（Heys等人，2004；Pierscionek和Regini，2012；Wang等人，2019）。这些变化协同作用，为透明度的丧失创造了条件。
当结构、代谢和氧化应激的累积负担超过晶状体的保护性缓冲系统时，就会发生与年龄相关的白内障。白内障仍然是全球可逆性失明的主要原因，也是老年人手术最常见的指征（Asbell等人，2005）。然而，经过数十年的生化、遗传和流行病学研究，引发白内障发生的连续分子事件，以及不同个体之间混浊出现速率的原因，现在才逐渐明朗。越来越多的证据表明，白内障并非单一的线性疾病过程，而是涉及蛋白质稳态、氧化还原调节、生物力学重塑、上皮细胞存活、膜脂质组织和系统性代谢影响的多种相互作用途径的结果（Fan和Monnier，2021；Truscott和Friedrich，2019）。
鉴于过去十年在蛋白质组学、遗传学、高分辨率成像、晶状体生物力学和氧化还原生物学方面的快速进展，迫切需要跨这些领域的综合研究。这样的框架不仅有助于理解衰老晶状体如何以及为何变得不透明，还有助于确定可行的治疗切入点，从稳定晶体蛋白溶解性和谷胱甘肽稳态到预防铁死亡引起的上皮细胞损伤和保持GRIN结构（Cantrell等人，2023；Giblin，2000；Wei等人，2021a）。通过整合发育生物学、结构生物化学、分子衰老和转化遗传学的见解，本文旨在概述晶状体衰老及其最终导致白内障的统一观点。需要强调的是，白内障可以在任何年龄通过多种机制发生，包括创伤、急性毒性或物理化学损伤，以及与先天性白内障相关的遗传突变（Hejtmancik，2008；Li等人，2020）。这里提到这些非年龄相关的形式，只是因为它们提供了与理解与年龄相关的白内障相关的机制见解。
