基于机制证据评估车用汽油对人类致癌潜能的研究

本文回顾了车用汽油致癌性的机制数据，包括致突变性、遗传毒性，以及可能提示免疫抑制或表观遗传活性的证据。通过对职业暴露人群（加油站工作人员）的可靠观察性研究、动物模型及细胞系实验的系统分析，研究发现观察到的遗传毒性活性更可能源于加油站复杂的环境暴露混合物，而非直接归因于车用汽油本身。该评估为理解汽油暴露与人类癌症风险之间的关联提供了关键机制视角，并对现有监管评价提出了重要补充。

车用汽油是原油分馏产物，主要包含挥发性有机化合物（VOCs），并常添加多种添加剂以提升性能。作为一种广泛使用的燃料，其潜在健康影响，特别是致癌风险，长期以来备受关注。尽管已有多个监管机构（如国际癌症研究机构IARC、美国环保局EPA）对汽油暴露进行过健康评估，但关于其致癌机制，尤其是在人类中的直接证据，仍存在争议和知识缺口。IARC在最新评估中将无铅车用汽油列为人类致癌物（Group 1），主要依据包括人类膀胱癌和急性髓系白血病（AML）的“充分”证据，以及动物实验中肾、肝和鼻腔肿瘤发生率的增加。然而，IARC的结论依赖于对混合暴露环境中观察到的“强”机制数据（如遗传毒性）的宽泛解释，这引发了一些学者对因果关联强度的质疑。职业暴露人群（如加油站工作人员）常处于复杂的化学混合物环境中，包括柴油尾气（IARC Group 1致癌物）、汽油发动机尾气、轮胎磨损颗粒等，这些共暴露物质本身具有明确的遗传毒性和致癌性，使得将观察到的健康效应单独归因于汽油蒸气变得极具挑战性。因此，厘清汽油本身在致癌过程中的作用，对于精准的风险评估和制定有效的公共卫生政策至关重要。

为解决上述问题，研究人员开展了一项系统性文献综述，旨在基于机制证据评估车用汽油对人类致癌的潜在可能性。研究聚焦于三个与致癌关键特征（Key Characteristics of Carcinogens, KCCs）相关的终点：遗传毒性（KCC2）、表观遗传改变（KCC4）和免疫抑制（KCC7）。研究团队在PubMed和Embase等数据库进行了系统的文献检索，并利用人工智能（AI）筛选工具SysRev辅助进行相关性初筛。通过人工复核和质量控制，最终纳入了符合预设标准（如暴露源为车用汽油、包含相关机制数据、研究质量可靠）的文献进行数据提取和整合。研究特别关注了在职业暴露人群（加油站工作人员）中进行的研究，这些研究需包含暴露生物标志物（如尿或血中的苯、甲苯、二甲苯及其代谢物）以确认暴露。对于动物模型和细胞系研究，则采用Klimisch评分评估研究质量；对于人类研究，则采用修改后的美国国家毒理学计划（NTP）健康评估与转化办公室（OHAT）偏倚风险（RoB）工具进行评估。

3.1 遗传毒性

3.1.1 暴露人群研究数据整合

研究人员整合了8项可靠的观察性研究（涉及印度、意大利和土耳其的6个人群）。所有研究对象均为加油站工作人员，平均工作年限超过3年。研究发现，在6项研究中（涉及5个人群），与未职业暴露的对照组相比，加油站工作人员的遗传损伤频率显著升高。检测方法包括微核试验（在口腔黏膜细胞或外周血淋巴细胞中）、彗星试验（检测DNA链断裂）和染色体畸变试验。这些研究中，暴露组工人的尿或血中苯、甲苯、二甲苯及其代谢物（如酚、反,反-粘康酸[t,t-MA]、S-苯基巯基尿酸[SPMA]）水平显著高于对照组。然而，有两项在意大利进行的研究发现，尽管暴露组工人的尿中苯代谢物水平升高，但其微核频率、彗星试验尾DNA含量或染色体畸变率与对照组相比并无显著差异。研究人员指出，这些研究中观察到的遗传毒性可能受到混杂因素（如吸烟、饮酒、个体遗传多态性）以及加油站复杂环境混合物（如柴油尾气、颗粒物）的影响，不能直接归因于车用汽油。

3.1.2 动物模型和人类细胞系研究

在动物体内研究和人类细胞系体外研究中，证据并不一致。一项在大鼠中进行、符合美国环保局（EPA）测试指南的28天吸入研究发现，暴露于基线汽油蒸气冷凝物及其含氧添加剂混合物，并未导致骨髓幼红细胞微核频率出现具有生物学或统计学意义的增加。另一项在大鼠中进行、使用含铅汽油蒸气暴露12周的研究则报告了彗星试验中DNA损伤的增加，但该研究未定量暴露浓度，且使用的含铅汽油与当今普遍使用的无铅配方不具直接可比性。在人类细胞系（A549肺细胞和TK6淋巴母细胞）的体外实验中，未观察到汽油蒸气暴露引起显著的DNA损伤或基因突变。

3.2 免疫抑制

关于免疫抑制的数据非常有限。仅有一项在印度加油站工作人员中进行的可靠研究被纳入。该研究发现，与对照组相比，暴露组工人的免疫球蛋白（IgG1和IgG2）水平显著降低，CD4⁺T细胞计数减少，CD4⁺/CD8⁺T细胞比值下降，且这些变化与苯暴露水平显著相关。然而，由于缺乏其他高质量研究的支持，仅凭此项研究无法得出车用汽油会导致人类免疫抑制的明确结论。

3.3 表观遗传改变

关于表观遗传改变的数据也较为有限。两项可靠的研究被整合。一项在意大利的研究发现，加油站工作人员外周血中长散布核元件（Long Interspersed Nuclear Elements, LINE-1）的L1-Pa5亚家族DNA甲基化水平显著低于对照组，但其他10个重复元件的甲基化未发生显著变化，且该变化与苯暴露无直接关联。另一项在中国的研究发现，加油站工作人员外周血淋巴细胞中microRNA-221（miR-221）的表达水平显著高于对照组。这两项研究均提示汽油暴露可能与表观遗传修饰有关，但仍需更多研究证实其与癌症风险之间的因果关系。

本研究通过系统回顾和评估现有机制证据，对车用汽油的人类致癌潜力进行了深入分析。结论指出，在职业暴露人群（加油站工作人员）中观察到的遗传毒性活性，很可能源于加油站复杂环境中的多种化学物质混合暴露（如柴油尾气、发动机尾气、颗粒物），而无法直接归因于车用汽油本身。动物模型和人类细胞系的实验数据未能提供一致的遗传毒性证据。尽管有初步证据提示汽油暴露可能与免疫抑制和表观遗传改变相关，但这些数据在数量和质量上均不足以支持明确的结论。

这项研究的意义在于，它强调了在评估像车用汽油这样的复杂混合物致癌风险时，进行详细暴露表征和区分共暴露因素影响的重要性。研究结果对IARC主要基于混合暴露环境中观察到的“强”机制数据而将汽油列为人类致癌物的结论提出了审慎的质疑。研究人员认为，未来的研究需要更精确地量化暴露，控制混杂因素，并探索从初始暴露到癌症发生的完整不良结局通路（Adverse Outcome Pathway, AOP），以更可靠地评估车用汽油本身对人类健康的潜在风险。该论文发表于《Current Research in Toxicology》，为相关领域的风险评估和监管决策提供了重要的科学参考。