综述：唇裂和腭裂的遗传机制及精准医学研究的进展

基因调控网络与精准医学在唇腭裂发育机制中的研究进展

钟宇|冯晨辉|李天华|段涵|张浩福子

中国西安交通大学第一附属医院整形、美容与颌面外科

摘要

唇裂和腭裂（CL/P）是最常见的先天性颅面畸形。然而，一个核心挑战在于理解这一多层次、动态交互的基因网络是如何在特定的细胞谱系和发育时间窗口中精确调节的，以及环境因素如何与遗传易感性结合以驱动表型结果。其病因源于一个多层次、动态交互的基因网络的不平衡，该网络由核心转录因子（p63-IRF6-GRHL3轴）、关键信号通路（Wnt、BMP/TGF-β、FGF、Shh）和表观遗传调控组成。这个网络精确控制着上皮的完整性、间充质的形态形成以及上皮-间充质的相互作用。其关键节点（如IRF6、SATB2、MSX1、PAX9等）的变异会破坏发育程序，从而导致畸形。单细胞和多组学技术揭示了致病基因的细胞类型特异性和时空动态。动物模型（小鼠、斑马鱼）为功能验证和机制研究提供了重要工具。这些进展正在推动CL/P研究朝着基于分子亚型的精确风险评估、靶向干预和个性化治疗方向发展。

部分摘录

唇裂和腭裂的基本概念和临床特征

唇裂和腭裂（CLP）是最常见的先天性颅面缺陷，其形成涉及遗传、发育和环境因素的复杂相互作用（Jezewski, 2003）。临床上，它主要分为伴有或不伴有腭裂的唇裂（CLP）以及仅有腭裂（CPO）。大多数病例是非综合征性的，但CLP也可能是500多种不同综合征的特征之一。在胚胎发育过程中，唇部和腭部的融合需要精确的调控

唇裂和腭裂中关键发育信号通路的调控机制

唇裂和腭裂的发病机制源于颅面发育过程中多层次基因调控网络的不平衡。这个网络可以概念化为两个相互连接的核心：一个维持上皮完整性的转录中心和一个指导间充质形态形成的调控中心。这两个核心通过关键发育信号通路进行精确的相互作用（Reynolds, 2020）。

关键发育信号通路的交互网络和功能验证

唇部和腭部的正常发育依赖于核心信号通路（包括Wnt、BMP/TGF-β、FGF和Hedgehog）的精确时空协调。这些通路并非孤立运作；相反，它们与关键转录因子（如p63、IRF6和SATB2）共同形成一个高度交互的调控网络，以共同决定细胞命运、增殖、分化和组织融合。本节不会重复这些通路的基本生物学内容，而是

从基因列表到细胞图谱：单细胞测序揭示细胞异质性和命运决定

单细胞分析技术为深入剖析胚胎期唇部和腭部发育过程中的细胞变化及相关分子机制提供了关键工具。Anna Siewert等人（Siewert, 2023）处理了小鼠胚胎E11.5期面部区域和E9.5-E13.5期整个胚胎的单细胞RNA测序数据，确定了不同发育阶段唇裂和腭裂（CL/P）候选基因在各种细胞类型中的特异性表达模式。例如，Irf6

唇裂和腭裂发病机制中的基因-环境相互作用

尽管CL/P的遗传结构已经得到了广泛研究，但环境因素及其与遗传易感性的相互作用在疾病病因中起着关键作用（Askarian, 2023）。流行病学和实验研究已经确定了几种调节CL/P风险的环境暴露因素，这些因素通常通过与前面讨论的关键发育通路相互作用的机制起作用（Ma et al., 2024, Kohli and Kohli, 2012）。

遗传发病机制与精准医学的整合：未来展望

对伴有或不伴有腭裂的唇裂（CL/P）的病因学研究深刻揭示了这种疾病本质上是一种由复杂调控网络失衡引起的发育障碍（Lan and Jiang, 2022, Babai and Irving, 2023）。其发生受到多级协同因素的驱动：以IRF6、GRHL3、TP63和SATB2等为中心的基因调控枢纽，协调口腔上皮的完整性、间充质细胞的分化等过程

CRediT作者贡献声明

钟宇：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，概念化。冯晨辉：撰写 – 原稿，概念化。李天华：概念化。段涵：概念化。张浩福子：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，可视化，验证，监督，概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

不适用。