子痫前期（Preeclampsia, PE）是妊娠期特有的严重并发症，全球范围内影响着2%–8%的孕妇。它不仅威胁母婴安全，导致孕妇高血压、蛋白尿，严重时可引发抽搐（子痫）、肝肾功能衰竭，甚至死亡；还与胎儿生长受限、早产等不良结局紧密相连。更令人担忧的是，经历过子痫前期的女性，未来罹患心血管疾病、慢性高血压、代谢综合征等长期健康问题的风险也显著增加。然而，子痫前期的发病机制至今未明，临床上缺乏有效的治疗手段，一旦确诊，终止妊娠往往是唯一的选择。幸运的是，研究表明，在妊娠16周前开始服用小剂量阿司匹林，可以将早产子痫前期的发生率降低近60%。因此，如何在症状出现前，精准识别出高危孕妇，成为改善妊娠结局的关键。
目前，国际广泛应用的预测模型是胎儿医学基金会（Fetal Medicine Foundation, FMF）模型。它综合了孕妇风险因素、平均动脉压（Mean Arterial Pressure, MAP）、子宫动脉搏动指数（Uterine Artery Pulsatility Index, UtA-PI）和胎盘生长因子（Placental Growth Factor, PLGF）。尽管经过验证，但该模型存在明显局限：首先，它需要专业的超声检查和特定的生化检测（如PLGF），在基层或资源有限的医疗机构难以普及；其次，其预测能力，尤其是对足月（妊娠≥37周）才发病的子痫前期，敏感性不高，仅有40%–45%（假阳性率10%时），这意味着超过一半的足月子痫前期孕妇可能被漏筛。与此同时，孕妇在早孕期进行的常规产检中包含大量的血液检验，这些指标反映了肝脏、肾脏、血脂、血糖和微量元素等状态。子痫前期常伴随肝功能受损、肾功能异常和代谢紊乱，理论上，这些常规指标可能在疾病发生前就已出现异常。那么，一个关键的科学问题浮出水面：这些易于获取、成本低廉的孕早期常规检验指标，能否弥补现有模型的不足，更早、更准地预测子痫前期风险？
为了回答这个问题，以苏州大学附属第一医院临床检验中心为主的研究团队开展了一项大规模回顾性队列研究。他们巧妙地运用了统计学分析与前沿的机器学习技术，旨在构建一个整合常规检验指标与临床参数的、高效且实用的子痫前期早期预测新策略。
本研究主要运用了以下几项关键技术方法：1. 回顾性队列构建与多变量分析 ：研究纳入了2015至2024年间在苏州两家医院产检并分娩的12,715例妊娠（排除异常妊娠后），其中556例（4.4%）发展为子痫前期。收集并分析了孕14周前的临床数据和26项实验室指标，通过多模型逻辑回归、限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）和两阶段线性回归，评估了各指标与子痫前期的关联及阈值效应。2. 机器学习模型开发与验证 ：研究将队列按子痫前期发病孕周分为早产（<37周）和足月（≥37周）两个亚组，分别构建预测模型。使用Boruta算法进行特征选择，并比较了逻辑回归、随机森林、CatBoost等七种机器学习算法的性能，通过SHAP（SHapley Additive exPlanations）值解释模型特征重要性。3. 模型整合与性能评估 ：将筛选出的最优实验室指标预测模型的评分，与FMF模型（包含母体风险因素、MAP、PLGF、UtA-PI）的参数进行整合，构建了最终的联合预测模型，并以受试者工作特征曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）和灵敏度为主要指标评估性能。4. 细胞游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）转录起始位点（Transcription Start Site, TSS）测序与基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA） ：对51例孕中期血浆样本（其中18例后续发展为早产子痫前期）进行低深度全基因组测序，通过分析TSS覆盖度变化推断基因表达差异，并结合GEO（Gene Expression Omnibus）数据库的胎盘组织芯片数据进行外部验证和通路富集分析，从分子层面探索早期病理生理改变。
研究结果
1. 研究人群特征与实验室指标变化
与未患病的对照组相比，子痫前期孕妇在孕早期表现出更高的年龄、体重指数（Body Mass Index, BMI），以及更高的双胎妊娠和试管婴儿（in vitro fertilization, IVF）受孕比例。在实验室指标方面，子痫前期组在孕14周前已显示出多项指标的显著改变：肝功相关指标如总胆汁酸（Total Bile Acids, TBA）、前白蛋白（Prealbumin, PALB）、谷丙转氨酶（Alanine Aminotransferase, ALT）、碱性磷酸酶（Alkaline Phosphatase, ALP）、γ-谷氨酰转移酶（Gamma-Glutamyltransferase, GGT）等水平升高；肾功相关指标如尿酸-白蛋白比值中位数倍数（Uric Acid-to-Albumin Ratio Multiple of the Median, UAR MoM）升高；血脂炎症指标如甘油三酯-葡萄糖指数中位数倍数（Triglyceride-Glucose Index Multiple of the Median, TyG MoM）、总胆固醇（Total Cholesterol, TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）、C反应蛋白（C-Reactive Protein, CRP）升高，而高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）降低；微量元素如钙（Calcium, Ca）、铜（Copper, Cu）升高，镁（Magnesium, Mg）、铁（Iron, Fe）降低 。
2. 常规实验室指标与子痫前期风险的关联分析
在调整了年龄、BMI、胎数、产次、IVF受孕等混杂因素后，多变量逻辑回归分析（Model 3）显示，GGT、ALP、UAR MoM、TyG MoM、CRP、Ca、Cu水平的升高与子痫前期风险增加独立相关，而DBIL（Direct Bilirubin）、HDL-C、CO2 、Mg、Fe水平的升高则与风险降低相关。其中，UAR MoM和TyG MoM的关联强度尤其突出，比值比（Odds Ratio, OR）分别高达10.16和4.29。
3. 剂量效应趋势、非线性关系与阈值效应
将连续指标分为四等分（四分位数）分析发现，多数风险指标（如GGT、UAR MoM、TyG MoM、CRP）的最高四分位组相较于最低组，子痫前期患病比例显著增高，呈现出明显的剂量效应趋势 。进一步的RCS分析揭示，TBA、ALT、GGT、TyG MoM、HDL-C、CRP、Mg、Cu、Fe等指标与子痫前期风险存在非线性关联。阈值效应分析则明确了这些指标发挥作用的关键拐点，例如，当GGT低于35 U/L时，其每增加1 U/L，PE风险增加6%；当CRP低于8.09 mg/L时，每增加1 mg/L，风险增加18% 。
4. 实验室指标预测无症状子痫前期
基于上述关联，研究分别针对早产和足月子痫前期构建了仅基于实验室指标的机器学习预测模型。对于早产子痫前期，AdaBoost模型表现最优；对于足月子痫前期，LightGBM模型表现最佳。SHAP分析显示，UAR MoM、TyG MoM、PALB、GGT和CRP是贡献度最高的预测特征 。
5. 整合常规实验室指标与母体风险特征用于子痫前期早期预测
研究的最终目标是将实验室指标与现有的FMF临床模型整合。结果令人振奋：对于早产子痫前期，整合后的CatBoost模型在整个队列中的AUC高达0.954，在14%的假阳性率下，能检测出92.5%的病例，显著优于单独使用FMF模型（AUC 0.854，检出率65.0%）。对于足月子痫前期，整合后的逻辑回归模型AUC达到0.913，在相同假阳性率下检出率达81.1%，同样大幅超越了FMF模型（AUC 0.778，检出率47.7%）。
6. 早期转录组学改变揭示子痫前期中的多系统失调
为了从机制上探索早期生化改变的根源，研究对孕中期血浆cfDNA进行了TSS测序分析。与对照组相比，后续发生早产子痫前期的孕妇，其cfDNA转录谱在孕中期已显示出显著的代谢和炎症通路失调。GSEA分析发现，与肝脏解毒（如细胞色素P450代谢、胆汁酸合成）、脂质氧化相关的通路被显著抑制，而IL-6、IL-1等促炎信号通路被激活，淀粉蔗糖代谢通路被抑制，胰岛素信号通路被上调。这些分子层面的改变与早期观察到的GGT、TyG MoM升高及炎症状态等生化异常高度吻合，提示子痫前期在临床症状出现前，已存在肝脏代谢功能障碍和系统性炎症激活 。
研究结论与意义
本研究通过对大规模孕早期队列的系统分析，首次全面揭示了一系列常规实验室指标（如GGT、UAR MoM、TyG MoM、CRP、Mg等）与子痫前期风险的独立关联，并发现了其非线性与阈值效应。这为了解子痫前期的早期病理生理改变提供了新视角。研究的核心贡献在于，成功地将这些易于获取、成本低廉的常规检验指标，通过机器学习框架与经典的FMF临床预测模型进行整合，构建出了性能卓越的新型预测模型。
该整合模型对早产和足月子痫前期的预测效能（AUC分别达0.954和0.913）均实现了对传统FMF模型的显著超越。SHAP分析进一步证实，炎症和代谢指标是模型决策的关键贡献者，这恰好弥补了FMF模型对这些系统性异常响应不足的缺陷。此外，cfDNA测序从分子层面证实了孕中期已存在的多系统（代谢、炎症）功能紊乱，为实验室指标的异常提供了机制性解释，并揭示了早期服用阿司匹林可能有效的潜在通路基础。
综上所述，这项研究为解决子痫前期早期筛查的临床痛点提供了一条切实可行的路径。它表明，利用产检中本就存在的“常规数据”，结合智能算法进行深度挖掘和整合，能够以较低的成本实现精准的风险分层。这一策略尤其适合在基层或资源相对有限的医疗机构推广，有望让更多孕妇受益于早期的有效干预（如及时启用阿司匹林），从而最终改善母婴结局，具有重要的临床转化价值和公共卫生意义。该研究成果已发表在学术期刊《Genes》上。
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