综述：调节组织驻留记忆T细胞以促进癌症免疫疗法

本文系统探讨TRM细胞在癌症免疫治疗中的作用，总结其分子特征及抗肿瘤机制，提出靶向TRM细胞的新型疗法，并评估现有临床策略，为提升免疫治疗效果提供新方向。

作者：张瑶、方一轩、肖瑶、李书金、孙志军

单位：武汉大学口腔医学院及医院口腔生物医学教育部重点实验室、口腔颌面重建与再生国家重点实验室、湖北省口腔医学重点实验室、免疫与代谢前沿科学中心、泰康生命医学科学中心，武汉430079，中国

摘要

随着癌症对人类威胁的加剧，免疫疗法已成为一种有前景的新癌症治疗方法。然而，现有免疫疗法的效果存在差异，亟需改进。组织驻留记忆T细胞（T_RM）是一类具有典型组织驻留特性和强大抗肿瘤潜能的T细胞亚群，可能成为增强癌症免疫疗法的有效手段。此外，与其他存在于肿瘤微环境中的T细胞亚群相比，T_RM细胞在免疫疗法过程中更易于被调控。本文总结了T_RM细胞的分子表型特征，介绍了T_RM细胞与癌症免疫学的关系，并提出了一系列针对T_RM细胞的潜在免疫治疗策略。特别地，本文对当前旨在调控T_RM细胞的临床策略和研究进行了批判性评估。这些见解旨在为优化T_RM细胞以推进癌症免疫疗法提供新的方向。

引言

免疫疗法作为一种创新的癌症治疗策略，已成为与手术、放疗和化疗并列的重要治疗手段[1]。目前的免疫疗法包括过继细胞转移、免疫检查点抑制剂（ICIs）、溶瘤病毒（OV）疗法和癌症疫苗，这些方法在抗癌治疗中均显示出良好的潜力[2]。尽管T细胞在抗癌免疫中的作用已经研究了一个多世纪，但基于T细胞的抗癌疗法仍有很大的改进空间，以实现完全的临床成熟[3]。免疫疗法的快速发展得益于对T细胞功能多样性和分化状态的深入研究，这些研究揭示了T细胞在迁移、增殖、抗原反应性、发育可塑性和抗肿瘤能力方面的复杂特性[4]。然而，T细胞介导的抗肿瘤免疫疗法仍面临一些未解决的挑战，如免疫逃逸、T细胞耗竭以及肿瘤微环境的免疫抑制作用，这些因素限制了免疫疗法的效果[5]。不过，T_RM细胞可能有助于克服这些免疫抑制障碍，从而提高免疫疗法的持久性和有效性[6]。

T_RM细胞是一类独特的T细胞亚群，在抗肿瘤免疫中起着关键作用[4]（见图1）。与其他类型的记忆T细胞不同，T_RM细胞驻留在组织内而不通过血液循环，使它们能够在局部组织中提供长期的免疫监视。T_RM细胞具有独特的分子表型特征，最显著的是表达CD8⁺和CD103⁺（αE整合素）[7]。其中，CD103有助于将T_RM细胞固定在局部组织中，从而维持持续的局部免疫反应[8]。许多研究表明，T_RM细胞存在于各种肿瘤微环境中，如黑色素瘤[9]和膀胱癌[10]。值得注意的是，并非所有T细胞都能在癌症免疫疗法中发挥作用[11]。然而，作为一类独特的T细胞亚群，T_RM细胞对免疫检查点阻断（ICB）具有响应能力，这使得T_RM细胞能够对ICI疗法产生反应[12],[13]。这些研究表明，T_RM细胞在局部肿瘤免疫监视中起着意想不到的关键作用，尤其是在肿瘤免疫清除过程中。此外，T_RM细胞能迅速响应肿瘤复发和转移，使其成为癌症免疫疗法的新靶点[14]。然而，T_RM细胞的效果因肿瘤类型和肿瘤微环境而异，因此需要进一步深入研究T_RM细胞，以支持精准癌症治疗的发展[13]。

本文重点关注CD8⁺ T_RM细胞，系统探讨了T_RM细胞与肿瘤之间的关系，总结了与T_RM细胞相关的常见疗法，并特别强调了当前关于T_RM细胞的临床研究，旨在为基于T_RM细胞的免疫疗法的开发和后续临床应用提供方向。

T_RM细胞的表型特征

与传统T细胞不同，T_RM细胞能够通过多种机制驻留在特定组织中并参与免疫防御[15]。与传统T细胞的增殖和分化不同，一部分T细胞克隆在抗原刺激后优先分化为T_RM细胞并驻留在组织中。重新刺激时，T_RM细胞可以快速大量增殖，引发二次免疫反应[16]。

T_RM细胞的肿瘤杀伤机制

作为CD8⁺ T细胞的一个亚群，T_RM细胞具有高效的肿瘤清除潜力，这主要体现在三个方面（见图4）。首先，基因和细胞因子的调控至关重要。在肿瘤抗原的刺激下，T_RM细胞可以产生一系列效应分子来抑制肿瘤生长，如颗粒酶B和穿孔素[58]。同时，CD103分子与E-钙粘蛋白的结合可以诱导细胞毒性物质的释放。

T_RM细胞的免疫监视

免疫监视是人类免疫系统的关键功能，由多种免疫细胞执行，用于抑制肿瘤的发生和发展[86]。作为T细胞的一个亚群，T_RM细胞由于其组织驻留特性，在介导肿瘤免疫监视中起着重要作用。在肿瘤发展的早期阶段，通常缺乏显著的炎症反应，这限制了循环CD8⁺ T细胞的浸润。相比之下，T_RM细胞已经驻留在组织内，

免疫疗法中针对T_RM细胞

肿瘤微环境中T_RM细胞的数量通常不足，这一现象限制了它们的自发抗肿瘤效果，也是T_RM疗法需要克服的关键问题[27],[101]。T_RM细胞在肿瘤中稀缺的核心机制与肿瘤微环境的独特特性密切相关。首先，T_RM细胞受到免疫抑制微环境的限制。

T_RM细胞在癌症免疫疗法中的临床应用

大量临床证据证实T_RM细胞作为免疫疗法靶点具有有效性[143]。Oliver等人在一项双队列临床试验中分析了PD-1治疗后的细胞谱型，表明新辅助治疗反应主要由T_RM细胞驱动[144]。此外，Ravindra Uppaluri等人的随机二期试验数据也证实了T_RM细胞在新辅助治疗和

T_RM细胞组织驻留和肿瘤杀伤的机制

T_RM细胞的组织驻留和肿瘤杀伤能力受到复杂的细胞信号网络的调控，涉及多种途径的相互作用。虽然一些与T_RM细胞相关的抗癌机制已经明确，但关于其膜分子和相关分子途径仍有许多未解之谜。例如，在大多数器官中都发现了CD103⁻ T_RM细胞，这挑战了传统观点，即CD103⁺是T_RM细胞的标志性分子[19],[21]。

作者贡献声明 张瑶：撰写原始稿件。 方一轩：撰写原始稿件。 肖瑶：撰写及编辑。 李书金：撰写及编辑，概念构思。 孙志军：撰写及编辑，概念构思。

资助

本工作得到了国家自然科学基金（NSFC）的支持，项目编号分别为82403447（肖瑶）和82472818（孙志军），以及中央高校基本科研业务费（2042022dx0003）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。