乌利妥昔单抗是一种糖基化工程改造的抗CD20单克隆抗体，于2022年12月在美国首次获批，用于治疗成人多发性硬化症（MS），包括临床孤立综合征、复发缓解型MS和活动性继发进展型MS。虽然其疗效在ULTIMATE I和II期临床试验中得到证实，但由于临床试验样本量和随访时间的限制，其真实世界的安全性特征仍有待全面揭示。
为全面评估乌利妥昔单抗的安全性，一项研究对截至2024年12月29日的美国FDA不良事件报告系统（FAERS）和世界卫生组织VigiAccess数据库进行了系统分析。研究共整合了来自FAERS的2,245例报告和VigiAccess的2,037条记录，并运用包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）在内的五种已验证的不均衡性分析方法进行信号挖掘。
基本信息与报告特征
分析显示，在FAERS数据库中，乌利妥昔单抗相关的严重报告占18.3%。在性别分布上，女性报告者显著多于男性，FAERS和VigiAccess的男女比例分别为3.02:1和2.65:1。地理分布上，绝大多数报告来自美洲，亚洲贡献极少。在年龄方面，近半数报告缺乏患者年龄信息；在有年龄记录的报告者中，18-64岁的患者占50.29%。从时间趋势看，不良事件报告在近年（尤其是2024年）显著激增。
系统器官类别（SOC）与首选术语（PT）层面分析
在系统器官类别层面，两个数据库中占比最高的SOC均为“损伤、中毒及操作并发症”，在FAERS和VigiAccess中分别占33.94%和31.91%。其次是“全身性疾病及给药部位各种反应”。
在首选术语层面，通过联合应用ROR和PRR，研究共识别出52个与乌利妥昔单抗显著相关的PT水平阳性信号，涉及20个SOC。值得注意的是，其中四个SOC（心脏器官疾病、血管疾病、肾脏和泌尿系统疾病、社会环境）的阳性信号在当前批准的药品说明书中尚无记载。此外，在排名前50的高频不良事件中，有8个PT表现出不均衡性信号，但同样未列入当前药品标签，它们分别是：感觉减退、跌倒、步态障碍、感觉异常、平衡障碍、脱发、震颤和嗜睡。在所有不良事件中，输注相关反应（IRR）是最常见且信号强度最强的PT，在FAERS数据库中占排名前30位PT的45.25%。
基于性别和年龄的分层分析
研究发现了显著的不良事件性别与年龄差异。在男性患者中，尿路感染、输注相关反应、COVID-19肺炎和肌无力报告频率显著升高。而在女性患者中，头痛、疲劳、膀胱炎以及妊娠期和哺乳期母亲暴露显示出不均衡性信号。在年龄分布上，输注相关反应在较年轻人群（18-44岁）中报告更频繁，头痛在18-44岁年龄段发生率更高，而肌无力和COVID-19在≥65岁的患者中占主导地位。
不良事件发生时间
排除未知时间的病例后，大部分不良事件发生在给药后0-30天内。乌利妥昔单抗不良事件发生的中位时间为5天，表明半数患者在给药后5天内经历了不良事件。进一步分析显示，接受乌利妥昔单抗治疗的女性患者更容易发生早期不良事件。
药物相互作用
对FAERS数据库的分析显示，乌利妥昔单抗常与翁布利替尼、氯马斯汀、阿莫达非尼、阿托伐他汀、奥瑞珠单抗、对乙酰氨基酚、泼尼松和舍曲林等药物联合使用。研究发现，乌利妥昔单抗与氯马斯汀联用时，自杀完成行为存在不均衡性信号。而乌利妥昔单抗与皮质类固醇（如泼尼松）联用，则与发热、单侧失明、焦虑、面部肿胀、脓肿、闪光感、视力障碍和中耳积液等不良事件的不均衡性信号相关，这可能与代谢紊乱加剧和免疫抑制加深有关。
关键发现与临床启示
- 1.
输注相关反应：这是乌利妥昔单抗最常见且信号最强的已知不良事件。临床数据显示其发生率高于其他抗CD20单抗，可能与药物的快速B细胞清除机制和输注速度有关。这提示临床需加强输注过程中的监护，并评估预处理方案的有效性。
- 2.
感染风险：感染是导致死亡和住院的重要原因。乌利妥昔单抗显著增加了COVID-19肺炎、呼吸道感染、口腔疱疹和尿路感染等风险。其中，COVID-19肺炎的信号关联最强。乌利妥昔单抗诱导的B细胞耗竭导致体液免疫功能受损是其增加感染风险的机制。建议在治疗前评估疫苗接种情况，并在治疗中持续监测感染迹象。
- 3.
神经系统不良事件：除了临床试验中已观察到的头痛、疲劳和震颤外，真实世界数据还识别出“脑雾”（brain fog）、感觉减退、平衡障碍等新的阳性信号。尽管这些症状可能与MS疾病本身相关，但在药品标签中未加强调，其频繁报告值得临床关注和进一步研究。
- 4.
生殖与妊娠毒性：研究发现了妊娠期和哺乳期母亲暴露的强阳性信号。乌利妥昔单抗可穿过胎盘屏障，可能影响胎儿B细胞发育。临床需对育龄期女性患者进行充分的风险告知和计划管理。
- 5.
未标记的风险信号：研究最重要的价值之一是识别了多个药品说明书中尚未记载的风险信号，涉及心血管、泌尿、社会环境等系统器官类别，以及感觉减退、跌倒、步态障碍等具体症状。这些发现为药物安全性的监管审评和药品标签的潜在更新提供了科学依据。
- 6.
时间动力学与个体化风险：不良事件呈现明显的早发模式，中位发生时间为5天，且女性患者更易发生早期事件。这要求临床医生在治疗初期，特别是对女性患者，保持高度警惕。
研究的价值与展望
这项基于大规模真实世界数据的药物警戒研究，不仅验证了乌利妥昔单抗已知的安全性特征，更重要的是挖掘出了一系列先前未在临床试验或药品说明书中充分识别的潜在风险信号。通过分层分析，研究还揭示了不良事件在性别、年龄和合并用药方面的差异，为实现个体化患者管理提供了线索。这些发现强调了持续进行上市后安全监测、将药物警戒数据转化为临床可操作见解的重要性。未来需要开展前瞻性研究，以明确这些信号的临床发生率及其与乌利妥昔单抗之间的确切因果关系，从而不断完善MS治疗的风险-获益评估。
