阿哌沙班（APX）是一种Xa因子抑制剂，属于非维生素K类口服抗凝剂，已被证明可以预防静脉血栓栓塞并降低非瓣膜性心房颤动患者的卒中风险[1]。尽管APX对这些适应症有效，但需要考虑心血管疾病常伴随的病理因素（如氧化应激和炎症）可能会影响治疗效果，因此需要强大的制剂策略来确保药物暴露的一致性[2]。根据2012年美国FDA的批准，目前的治疗方案要求每日两次服用2.5 mg至5 mg的剂量，商品名为Eliquis®[1][3]。然而，由于APX的水溶性差和渗透性低，其生物利用度受到限制[4]。此外，P-糖蛋白（P-gp）依赖的外排系统也降低了APX的口服生物利用度，因为APX被归类为P-gp的底物[5]。例如，与P-gp抑制剂联合使用可以将APX浓度大约提高一倍，而P-gp诱导剂（如利福平）则会显著降低其生物利用度[6]。
已知各种药用辅料（如聚合物、表面活性剂、脂质和增溶剂）可以影响药物的关键理化和生物药学性质[7][8]。当单独使用或结合到微胶粒、乳液、脂质体、微球、纳米颗粒或固体分散体等先进递送系统中时，这些辅料可以改善溶解度、调节药物释放速率并抑制P-糖蛋白（P-gp）活性，从而提高口服生物利用度[9]。例如，已经广泛研究了多种同时控制难溶性药物溶解度和释放速率的制剂方法，以通过添加增溶剂和CR聚合物来提高其生物利用度[10][11][12][13]。药物递送领域的最新进展表明，用特定配体或阳离子功能化载体可以显著提高细胞摄取和器官靶向性，例如针对线粒体的微胶粒可改善心肌细胞的抗凋亡效果[14]。此外，这种基于载体的策略已被证明可以通过克服生理屏障来改善难溶性药物的药代动力学特性[15]。类似地，通过组合不同分子量的聚合物（如聚环氧乙烷（PEO；100,000和5,000,000）、羟丙基甲基纤维素（HPMC 4000）和卡波姆），可以控制难溶性药物（如雷巴米哌德[16]和西洛他唑[17]）的释放曲线和体内生物利用度。对于缬沙坦而言，控制快速的Tmax和高Cmax对于在保持治疗效果的同时最小化潜在不良反应尤为重要[11]。使用Kollidon® SR和Poloxamer® 407（POX407）配制的固体分散体也显著改善了溶解度、溶解速率和药代动力学特性，这突显了POX407作为释放调节剂和P-gp抑制剂的双重功能[18]。因此，在APX制剂开发中同时使用合适的药用辅料以控制溶解度、P-gp抑制和释放速率，代表了一种有前景的方法，以克服APX的治疗局限性[19]。
基质片剂制剂对于具有复杂吸收挑战的药物具有优势，因为它们可以通过策略性的辅料组合同时控制多种生物药学参数[13][20][21]。亲水基质系统的释放机制涉及聚合物水合、凝胶层形成、药物扩散和基质侵蚀之间的复杂相互作用，这些可以通过选择聚合物、颗粒大小和浓度进行精细调节[20][21]。已经采用了多种方法来实现最佳释放控制，包括使用与纤维素衍生物结合的pH调节剂来创建pH独立的释放曲线，以及通过控制膨胀提供零级动力学的凝胶形成聚合物，以及结合不同聚合物功能的多层基质系统[24][25][26][27]。对于P-gp底物而言，释放部位持续存在的P-gp抑制辅料可以提供长时间的外排抑制作用，而pH缓冲成分可以确保在不同胃肠道条件下的一致药物释放[9][18][22]。此外，在单一基质系统中结合多种功能性辅料（包括膨胀剂、pH调节剂和P-gp抑制剂）的能力，使得能够开发出解决溶解度限制、提供控制释放并同时调节环境和生物屏障的制剂，从而全面克服难溶性药物的生物药学挑战。
为P-gp底物开发控释制剂需要系统性的辅料选择方法，考虑超出传统释放控制的多种作用机制[19][23]。已经研究了多种药用辅料在调节药物释放和P-gp活性方面的双重功能。亲水聚合物（如聚乙二醇衍生物、纤维素醚和聚乙烯基衍生物）可以形成可膨胀的基质，同时通过不同的机制干扰P-gp外排作用，包括改变膜流动性、竞争性抑制和ATP酶活性调节[22][24]。表面活性剂（如聚氧乙烯衍生物、聚氧乙烯醚和维生素E类似物）在提高溶解度的同时表现出不同程度的P-gp抑制作用[24][25][26]。因此，选择合适的辅料时不仅需要考虑它们对溶解度增强和释放调节的单独效果，还需要考虑它们在抑制P-gp介导的外排作用方面的潜在协同作用。因此，本研究提出了一种新的APX制剂开发方法，系统地研究了TPGS和高分子量PEO如何通过增溶作用以及主要通过P-gp抑制机制来提高生物利用度。
本研究的目标是设计每日一次的CR APX制剂，通过调节溶解度、释放速率和P-gp抑制作用来提高生物利用度。根据APX迷你片剂在大鼠中的释放特性和初步体内药代动力学，筛选并选择了三种关键药用辅料——PEO（1,000,000和6,000）、HPMC（4,000和K100）和D-α-生育酚聚乙二醇琥酸盐（TPGS）。制备了具有不同配方组成的APX基质片剂，以表征其理化性质，如释放曲线和流变行为。使用场发射扫描电子显微镜（FE-SEM）观察了APX基质片的表面形态。还使用傅里叶变换红外（FTIR）光谱表征了基质片中药用辅料的分子间相互作用。最后，评估了APX基质片的药代动力学，并与比格犬中的商业参考产品（Eliquis®）进行了比较，以评估体内性能。
