从急性肌肉骨骼疼痛到慢性肌肉骨骼疼痛的进程中，丘脑-皮质通路和皮质-纹状体通路的作用：一项功能性磁共振成像（fMRI）研究

急性疼痛向慢性转变的脑机制研究显示，恢复组（AMP-R）与慢性化组（CMP-O）在功能连接上存在差异：前者VPL丘脑-左侧DLPFC连接增强，后者右侧NaC-边缘下前额叶皮层连接增强，这些连接可作为疼痛慢性化的预测指标（AUC 0.74-0.83）。

M. Cannistra | V. Sacca | S. Hodges | P. Veltri | P.H. Lee | J. Kong

马萨诸塞州总医院和哈佛医学院精神病学系，美国马萨诸塞州查尔斯敦02129

摘要

大多数人经历的急性疼痛是暂时性的，而少数人会发展成慢性疼痛。驱动这种转变的疼痛相关神经回路的作用尚不清楚。我们利用英国生物银行（UK Biobank）的数据和一个独立数据集（OpenPain），分析了患有急性肌肉骨骼疼痛的参与者（n=160）的MRI扫描结果，并将他们分为康复组（AMP_R）和后来发展为慢性疼痛组（CMP_O）。我们应用机器学习模型来预测两个独立验证队列中的后续结果。与CMP_O组相比，AMP_R组患者的腹侧后外侧丘脑（VPL-Thal）与左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）之间的功能连接性（FC）增强。CMP_O组患者的右侧NAc-mPFC之间的FC也有所增加。这些FC变化在两个验证队列中的预测准确率（AUC）为[0.74 - 0.83]。我们的结果表明，多个神经回路——特别是新发现的VPL-Thal - left DLPFC通路以及先前已知的右侧NAc–mPFC通路——参与了慢性疼痛的发展。这些发现可能为开发更创新的预防策略提供依据。

观点

本研究识别出了区分急性疼痛结局（康复 vs. 慢性疼痛发展）的独特大脑连接模式。VPL-Thal–DLPFC和NAc–mPFC通路在慢性疼痛的形成中起作用，这有助于早期预测并指导针对急性向慢性肌肉骨骼疼痛转变的干预措施。

引言

疼痛是一种常见的病理状态，影响着生命不同阶段的许多人¹。它通常开始为急性疼痛，但可能会持续并变成慢性疼痛（持续三个月或更长时间）。虽然大多数人经历的急性疼痛是暂时性的，并在几周内消失，但少数人会发展成反复发作和持续的慢性疼痛²，这会显著影响他们的生活质量，并可能导致长期残疾。确定从急性疼痛向慢性疼痛转变的因素，并区分哪些患者会康复以及哪些患者会发展为慢性疼痛，可能有助于识别新的生物标志物，从而预防慢性疼痛的发展^{3, 4, 5}。 文献表明，大脑的自我调节机制在应对伤害性刺激时，可能会导致影响疼痛处理和感知的功能和形态变化，这可能影响疼痛的发展^{6, 7, 8}。例如，研究人员发现，从急性疼痛向慢性疼痛转变的风险与皮质-纹状体回路的功能连接性（FC）以及伏隔核（NAc）的灰质体积减少有关^{9, 10, 11, 12}。这些发现强调了奖赏系统在慢性疼痛形成中的关键作用¹³。 除了奖赏网络外，文献还指出，参与疼痛信号抑制的下行疼痛调节系统（DPMS）和参与疼痛信号传递的丘脑-皮质（TC）回路也可能在慢性疼痛的病理生理学和发展中起作用^{13, 14, 15, 16, 17, 18}。伤害性信号通过从外周神经系统到大脑皮层的上升通路传递。TC回路对于在丘脑和皮层之间传递感觉信息至关重要^{19, 20}。在这个过程中，丘脑充当中继站，处理并将这些疼痛信号转发到皮层区域²¹。 一些研究表明，在慢性疼痛期间TC回路的功能重组可能会通过影响大脑有效调节和控制疼痛的能力来促进疼痛的持续^{22, 23}。从脊髓到高级脑中心的伤害性信号传递进一步受到DPMS的调节。DPMS的中心是导水管周围灰质（PAG）²⁴，它接收来自感觉-运动系统和边缘系统的投射——这些系统涉及疼痛的感觉、情感和情绪方面^{25, 26}。越来越多的证据支持DPMS在慢性疼痛中的作用²⁷。 这些研究大大加深了我们对从急性疼痛向慢性疼痛转变所涉及的神经通路的理解。然而，由于大脑的复杂性，还需要进一步的研究来阐明慢性疼痛形成的机制²⁸。通过更长的随访期和更大的样本群体研究多个系统，可能会提供有关这一过程中涉及的神经回路的更多见解。 在这项研究中，我们使用英国生物银行和OpenPain数据集（作为第二个验证队列），研究了从急性疼痛向慢性疼痛转变的参与者的静息状态FC（以PAG为种子）、奖赏系统（以NAc为种子）和TC回路（以三个丘脑亚区为种子），以及全脑灰质差异。我们假设从急性疼痛向慢性疼痛的转变涉及多个神经回路，并且基线FC的变化可以作为慢性疼痛形成的预测指标。

材料与方法

本研究采用纵向设计，调查从急性肌肉骨骼疼痛向慢性肌肉骨骼疼痛转变相关的功能性和结构性大脑变化。在基线时（影像学访问1）患有急性疼痛的参与者被跟踪观察，以确定他们是康复（AMP_R组：急性肌肉骨骼疼痛康复）还是发展为慢性疼痛（CMP_O组：慢性肌肉骨骼疼痛发作；影像学访问2）。使用了两个数据集：英国生物银行数据集

参与者

在影像学访问1（基线）期间，确定了2,239名至少报告一次急性肌肉骨骼疼痛（背部、髋部、膝盖或颈部疼痛）的参与者，且没有其他类型的共存慢性疼痛。在这些受试者中，只有少数人参加了影像学访问2，最终有118名参与者从急性疼痛中康复（AMP_R组），55名参与者发展为慢性疼痛（CMP_O组）（在随访时间点）。

十二名参与者

讨论

在这项研究中，我们利用英国生物银行的数据，通过功能性及结构性大脑成像数据，研究了急性肌肉骨骼疼痛患者的从急性疼痛向慢性疼痛的转变过程。

我们发现，与发展为慢性疼痛的参与者（CMP_O组）相比，从急性疼痛中康复的参与者（AMP_R组）表现出几种FC变化，包括VPL丘脑–DLPFC连接性的增强。相比之下，CMP_O组患者的右侧NAc–mPFC连接性增强

结论

在这项研究中，我们检查了急性肌肉骨骼疼痛患者的功能连接性，并确定了两个在慢性疼痛形成中的关键神经回路：新发现的VPL Thalamus–DLPFC通路和已知的NAc–mPFC通路。这些发现突出了可能指导未来疼痛管理策略的关键神经机制。

披露

J. Kong获得了NIH的R33AT009341、R01AG063975、R01NS129059和R01AT012173资助。

利益冲突

M. Cannistra：无。V. Sacca：无。S. Hodges：无。P. Veltri：无。P. H. Lee：无。J. Kong在两家公司（MNT, BTT）中持有股权，并拥有一项关于神经调节应用的专利，但声明没有利益冲突。

作者贡献

概念构思：J. Kong, M. Cannistra；数据管理：M. Cannistra, V. Sacca；正式分析：M. Cannistra, V. Sacca, J. Kong；手稿准备：M. Cannistra, J. Kong, V. Sacca, S. Hodges, P. H. Lee, P. Veltri。