综述：表观遗传学与肠-脑轴：对DNA甲基化、衰老和阿尔茨海默病的认识

时间：2026年2月14日

来源：The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics

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肠道微生物群通过代谢物（如SCFAs、叶酸、胆碱）调节宿主DNA甲基化（DNAm），影响炎症、基因表达及神经元功能，与阿尔茨海默病（AD）和衰老相关。本文综述了DNAm与微生物群交互的机制，DNA时钟在生物年龄预测中的应用，以及饮食、微生物调节和药物干预对恢复甲基化平衡的潜力，并探讨多组学及纵向研究的重要性。

美国南佛罗里达大学微生物组研究中心，微生物组研究所

摘要

阿尔茨海默病（AD）和衰老具有相似的分子机制，这些机制受到遗传和环境因素的影响。根据当前的研究，肠道微生物组参与了与年龄相关的生物过程，并在维持宿主稳态中起着关键作用。包括宿主DNA甲基化机制在内的多种分子过程会受到微生物产生的代谢物（如短链脂肪酸SCFAs、叶酸和胆碱）的影响。这种相互作用建立了一种机制性的因果关系，进一步影响了衰老及相关疾病中的基因表达、炎症平衡和神经元功能。在这篇综述中，我们探讨了肠道菌群失调及其相关代谢物如何影响DNA甲基化（DNAm），从而促进AD和衰老的发展。我们还讨论了如何利用DNA时钟和与年龄相关的甲基化变化来预测生物衰老。此外，我们讨论了微生物和饮食干预措施如何恢复可能与衰老和神经退行性过程相关的甲基化模式，并提出了基于甲基化的生物标志物在AD诊断中的潜在应用。最后，我们强调了多组学和纵向研究在揭示甲基化动态和神经退行性变化之间的因果关系方面的作用。总体而言，这篇综述突出了微生物组-甲基化轴在理解衰老和制定维持认知健康的精准策略方面的潜力。

部分摘录

1. 引言

截至2024年，衰老被视为一个令人费解的现象，科学界和工业界都在努力解决这一挑战。目前提出了多种关于衰老机制、随年龄变化的生理变化以及显著延长健康寿命和潜在最大寿命的策略¹^,²。已经提出了多种与衰老相关的分子异常，包括...

2. 文献检索与选择策略

我们对2010年至2025年的主要科学数据库（包括PubMed、Scopus和Web of Science）进行了系统的文献检索，以确保涵盖最新的证据。检索中包含了“DNAm”、“表观遗传学”、“肠道-大脑轴”、“微生物组”、“衰老”、“认知衰退”和“阿尔茨海默病/AD”等关键词。同时设置了筛选条件，以找到英文版、经过同行评审的原创研究文章、临床研究和综述。

3. 机制框架：DNAm及其调控

DNAm是指在CpG二核苷酸的胞嘧啶残基的碳-5位置添加甲基（-CH₃），形成5-甲基胞嘧啶（5mC）的过程。CpG二核苷酸在基因组中的分布并不均匀。这些CpG二核苷酸的聚集区域称为CpG岛，它们通常位于基因启动子区域¹⁴。CpG岛的甲基化通常与基因表达的抑制相关。CpG上的甲基可能会阻碍转录因子的结合...

4. DNA甲基化的决定因素：影响表观遗传调控的因素

如前一节所述，DNAm模式具有高度变异性，受多种因素的影响。这些因素包括遗传变异、环境暴露、饮食和营养、年龄和衰老、体力活动、生活方式、激素影响以及疾病状态。总体而言，这些因素调节了维持甲基化机制所需的甲基供体、辅酶和代谢物的平衡。理解这些因素之间的相互作用至关重要...

5. 衰老和AD中的肠道微生物组-表观基因组相互作用

上述影响DNAm的因素并非孤立存在，而是作为随年龄变化的更广泛生理网络的一部分发挥作用。多项最新研究表明，肠道微生物组作为中心节点，连接了代谢、免疫和表观遗传调控。微生物及其代谢物可以改变宿主的甲基化能力，修改染色质状态，并影响远端器官（包括大脑）的基因活性。在衰老过程中，微生物组成的逐渐变化...

6. 衰老过程中DNA甲基化的动态

如前一节所述，表观遗传变化由多种因素在不同衰老阶段共同作用产生。普遍观察到，DNAm模式在各个年龄阶段会逐渐发生变化，从而影响分子衰老和与年龄相关的疾病（如阿尔茨海默病）。除了遗传因素外，了解DNA甲基化模式随时间的变化对于解释生物衰老至关重要。

基于这一概念，最近的研究揭示了...

7. 探索神经性疾病中的DNA甲基化：评估与意义

基于DNAm的基因调控具有组织特异性，这给神经性疾病的研究带来了挑战，因为需要使用脑组织。由于脑组织只能在死后获取，因此无法用于需要反复测量的长期研究。此外，脑组织包含不同类型的细胞，这些细胞具有不同的甲基化模式，这种异质性给分析带来了多种挑战¹⁷⁷。

8. AD中的DNA甲基化特征：早期检测的诊断潜力

最新研究表明，表观遗传机制（特别是DNAm）在AD的病理生理学中起着关键作用。基于DNAm的标志物作为诊断工具表现出巨大潜力，能够在新阶段识别和监测该疾病。最近的一项全表观基因组关联研究（EWAS）证明了超甲基化的HOXB6基因可作为AD的诊断标志物。此外，这些研究还将甲基化模式与临床因素联系起来...

9. 探索有前景的抗衰老和AD干预措施：针对DNA甲基化

尽管饮食和微生物群变化对DNAm有间接影响，但目前的研究主要集中在直接针对甲基化机制的干预措施上。这些方法旨在通过逆转表观遗传漂移和恢复甲基化平衡来预防与衰老相关的神经退行性变化。

多项临床研究表明，限制能量的做法可以直接影响与衰老相关的基因的甲基化状态。最近的CALERIE随机试验表明...

10. 结论与未来展望

本文详细分析了肠道微生物群与DNAm在衰老和阿尔茨海默病（AD）之间的关系。微生物代谢物（包括胆碱、叶酸和SCFAs）通过调控控制炎症、基因表达和大脑功能的重要酶来影响DNAm。这些关系表明DNAm可以作为揭示AD和衰老进程的潜在生物标志物和分子调节因子。肠道微生物群也显示出...

数据可用性

本文未包含在研究过程中生成或分析的数据集。

作者贡献：

概念构思：Vivek Kumar, Rohit Shukla；数据整理：Vivek Kumar, Surabhi Gangani, Roshell Joseph；正式分析：Shalini Jain, Hariom Yadav；资金获取：Hariom Yadav；项目管理：Hariom Yadav；资源提供：Shalini Jain, Hariom Yadav；初稿撰写：Vivek Kumar, Rohit Shukla, Surabhi Gangani；审稿与编辑：Shalini Jain, Hariom Yadav

利益声明：

所有作者声明没有利益冲突。

未引用的参考文献

122.; 266.; 267..

CRediT作者贡献声明

Vivek Kumar：初稿撰写，项目管理，数据整理，概念构思。Rohit Shukla：初稿撰写，数据整理，概念构思。Surabhi Gangani：初稿撰写，概念构思。Roshell Joseph：初稿撰写，可视化，数据整理。Shalini Jain：审稿与编辑，监督。Hariom Yadav：监督，概念构思。