引言
肾结石在全球范围内构成了日益加重的健康负担，其中磷酸钙（CaP）肾结石是仅次于草酸钙（CaOx）的第二常见类型。本文旨在通过与更为常见且研究更深入的CaOx结石进行比较，回顾CaP结石独特的流行病学、病理生理学以及在临床管理中面临的挑战，并展望未来的研究方向。
流行病学
过去三十年间，肾结石的发病率在全球范围内激增。在美国，其患病率从1976-1980年的3.2%飙升至2015-2016年的10.1%。环境因素，包括全球变暖、饮食结构变化、以及肥胖和2型糖尿病患病率的增长，预计将进一步推高肾结石的患病率及其经济负担。
通常定义为CaP含量超过50%的CaP结石，是成人肾结石的第二大常见类型，约占15-20%，在儿童中占比高达25%。随着肾结石总体患病率的上升，CaP结石在所有分析结石中所占的比例也在增加。单中心研究表明，自上世纪80年代以来，CaP结石的患病率在三四十年间翻了一倍多，尤其在女性中增长显著。虽然肾结石总体上更常见于男性，但CaP结石在女性中更常见，尤其是在成年早期。与CaOx结石患者相比，CaP结石患者发病年龄更小，且复发率更高。在复发性结石患者中还观察到了从CaOx结石向含CaP结石转变的趋势。
病理生理学
磷酸钙结石的晶体结构
CaP结石可以呈现多种晶体结构。羟基磷灰石是迄今为止结石中最常见的CaP形式，而透钙磷石是第二常见的亚型。当结石中含有透钙磷石成分时，常被如此定义，因为大多数含透钙磷石的结石主要（>70%）由透钙磷石构成。在CaP亚型中，透钙磷石结石代表着最严重的疾病形式，因为它们与更大的结石负荷、频繁的双侧性以及高达75-84%的终生高复发率相关。羟基磷灰石结石在女性中比男性更常见，而男性更常形成透钙磷石结石。确切机制尚不清楚，可能的解释包括男性更常见的高尿钙更常与透钙磷石结石相关，以及女性更高的尿液pH（由于肠道碱吸收更强和尿路感染发生率更高）促进了透钙磷石向更稳定的羟基磷灰石转化。
碳磷灰石，或称碳酸化羟基磷灰石，是指碳酸根取代羟基磷灰石结构中的磷酸根或羟基的晶体形式。结石中可见不同程度的碳酸化，更高的碳酸盐含量与晶体表面可培养微生物相关，提示可能需要评估是否存在尿路感染。并非所有实验室都报告碳酸化羟基磷灰石的存在或量化碳酸化程度。因此，了解执行实验室如何报告结石分析结果对于最佳解读至关重要。其他罕见的CaP形式，如八钙磷酸盐（在妊娠期更常见）和白磷钙石，则很少遇到。
CaP盐的形成依赖于CaP过饱和度，这驱动了晶体的形成和生长。队列研究确定了与CaP结石形成相关的三个主要尿液风险因素——高尿pH、高尿钙和低尿枸橼酸（见下图）。接下来我们将逐一回顾这些临床风险因素，并探讨组织病理学证据带来的启示。
高尿pH
CaP盐的形成依赖于三元磷酸的解离。在更高的尿液pH下，一元磷酸盐（H2PO4-）释放一个质子变成二元磷酸盐（HPO42-），后者更容易与钙结合形成不溶性的CaP盐。当尿pH > 6.0时，CaP过饱和度迅速上升。
高尿pH在CaP结石患者中很常见。与纯CaOx结石患者相比，混合CaP/CaOx结石患者的尿液pH更高，而纯CaP结石患者的pH甚至更高。高尿pH也与结石成分从纯CaOx向混合CaOx/CaP和/或纯CaP随时间转变有关。有研究探讨了体外冲击波碎石是否导致患者尿液pH升高，但结论不一。因此，从CaOx结石向CaP结石转变前出现的尿pH升高，很可能源于其他原因。
鉴于高尿pH与CaP结石形成之间的强关联，临床医生应考虑所有CaP结石患者，特别是那些有双侧结石、肾钙质沉着或发病年龄较轻的患者是否存在远端肾小管酸中毒。dRTA可以是遗传性或获得性，完全型或不完全型。遗传性dRTA更可能在儿童期发病，而成人的dRTA更可能为获得性和/或不完全型。已发现的单基因突变包括编码远端肾单位氢分泌相关蛋白的基因失活突变。最常见的获得性dRTA原因是干燥综合征，伴有针对α-闰细胞H-ATP酶的自身抗体。使用碳酸酐酶抑制剂是另一个重要原因。
高尿钙
高尿钙在CaP结石患者中很常见。高尿钙通常定义为24小时尿钙排泄量超过200-250毫克。然而，尿钙排泄与结石形成风险之间呈线性关系，对所有患者不存在统一的阈值。不出所料，高尿钙与更高的CaP和CaOx过饱和度相关。
高尿钙可能继发于全身性疾病，也可能是饮食异常所致。全身性酸中毒，如dRTA，可导致骨吸收加速和随之而来的高尿钙。特发性高尿钙，定义为在没有可识别继发原因的情况下持续高尿钙，在钙性结石患者中占比高达50%，并且在透钙磷石结石患者中比在CaOx或羟基磷灰石结石患者中常见2-3倍。
特发性高尿钙患者是一个异质性群体，具有不同的病理生理机制：许多患者表现出更高的肠道钙吸收；伴有肾结石的特发性高尿钙患者骨密度较低，骨折风险增加；肾脏钙处理也可能发生改变；约一半患者有肾结石家族史，表明其具有强烈的遗传基础。虽然钙性结石患者的尿磷酸盐排泄量高于非结石患者，并且可能增加CaP晶体形成的风险，但与钙、尿量和枸橼酸等其他尿液参数相比，其作用相对次要。
低尿枸橼酸
枸橼酸是钙性结石形成的已知抑制剂。在约6.0的生理尿液pH下，超过70%的枸橼酸以其完全解离的形式存在，可以与游离钙结合形成可溶的钙-枸橼酸和钙-磷酸枸橼酸复合物，降低CaP过饱和度并防止CaP成核。此外，枸橼酸结合到CaP晶体表面，抑制晶体聚集和生长。当带负电的枸橼酸覆盖羟基磷灰石晶体表面时，晶体间的静电斥力增加，减少其聚集。
低枸橼酸尿是CaP形成的已知风险因素，尽管尿枸橼酸与结石形成风险之间的关系是非线性的。尿枸橼酸的主要决定因素是酸碱状态，特别是重吸收65-90%滤过枸橼酸的肾近端小管内的细胞内pH。全身性代谢性酸中毒将导致低枸橼酸尿。低枸橼酸尿也可以在无全身性酸中毒的情况下发生，例如在不完全性dRTA、慢性肾脏病、动物蛋白摄入增加和低钾血症时，这是由于较低的细胞内pH增加了近端小管对枸橼酸的重吸收。
组织病理学
对于透钙磷石、羟基磷灰石和CaOx结石患者，已描述出不同的组织病理学表型。在透钙磷石结石患者中，可见三种不同的CaP沉积模式：第一，称为Randall斑的乳头下显微羟基磷灰石沉积；第二，从Bellini管突出到尿腔的大型黄色栓子；第三，乳头侧面的乳头下黄色沉积，远离Bellini管。后两种模式对透钙磷石结石患者尤其具有特征性。最近的一项多组学研究在透钙磷石结石患者中发现了明显的炎症反应，其特征是中性粒细胞活化和细胞外陷阱形成，而这在CaOx结石患者中是缺失的。这些发现表明，中性粒细胞活化和NETosis可能在透钙磷石结石的发病机制中扮演独特角色，导致比CaOx结石更严重的组织损伤和瘢痕形成。
羟基磷灰石结石患者与透钙磷石患者共享基于栓子的病理特征，但栓子更小、数量更多、分布更广。一个亚组表现出“新型间质斑块结构”——不规则的、随机分布的间质羟基磷灰石和基质层状沉积，不累及基底膜或肾小管节段。NIPS与Randall斑不同，后者在羟基磷灰石结石患者中少见得多。肾小管萎缩和间质纤维化在羟基磷灰石结石患者中较少见，尽管皮质损伤的发生率略高于CaOx患者。
CaOx结石主要在Randall斑上形成，后者侵蚀尿路上皮并成为CaOx结石的附着点，在这些病例中，乳头结构通常得以保留，炎症或纤维化程度最小。另一亚组的CaOx结石患者表现出肾小管栓子形成，有时很严重并与晶体生长抑制能力差相关。栓子可导致乳头损伤和最终的肾单位丧失。
在CaP和CaOx结石患者中，尿液测量值与组织学的相关性并不一致。尽管缺乏组织学模式的临床预测指标，但肾小管栓子形成显然与炎症和组织损伤相关，这可能导致长期的肾功能损害。
评估与诊断
对CaP结石患者的评估始于详细的病史，以确定发病年龄、结石排出频率以及任何提示遗传性疾病的家族史。应额外询问可能改变钙或枸橼酸排泄或尿液pH的风险因素。饮食评估至关重要。实验室评估应包括结石分析、血清谱和24小时尿成石风险分析。虽然CaP结石患者比CaOx患者表现出更高的尿pH和更低的尿枸橼酸，但没有单一的尿液参数能明确预测CaP与CaOx结石的形成。CaP过饱和度有助于识别可改变的风险因素。计算机程序已被用于计算CaP过饱和度。
最近的证据表明，3-15%的肾结石和肾钙质沉着可归因于单基因原因。当怀疑存在潜在遗传倾向时，建议进行基因检测。应在基线和定期进行结石负荷和肾钙质沉着存在的影像学评估。
非手术治疗
很少有研究专门关注CaP结石患者的治疗方案，目前大多数治疗方法都是从主要在CaOx结石患者中进行的研究中推断出来的。
生活方式管理
目前对CaP结石患者的饮食建议是基于尿成石风险分析的可改变风险因素。建议增加液体摄入以达到每日尿量 > 2.5升，限制钠摄入（<2克/天），保持膳食钙摄入量在1000-1200毫克/天，增加水果和蔬菜的摄入，限制非乳制品动物蛋白的摄入。
药物治疗
噻嗪类利尿剂
噻嗪类主要通过刺激近端小管钙重吸收来减少尿钙排泄。数十年来，噻嗪类一直是肾结石预防的基石。然而，最近发表的NOSTONE试验对噻嗪类在钙性结石预防中的疗效提出了挑战。尽管如此，一项最近的荟萃分析发现，使用噻嗪类的结石复发风险比为0.55。孟德尔随机化分析也支持噻嗪类在钙性结石预防中的作用。总之，长效噻嗪类利尿剂仍然是高尿钙CaP结石患者的可行选择，特别是与低钠饮食结合使用时。
碱疗法
碱疗法试图通过增加尿枸橼酸排泄来抑制尿液中CaP的结晶。同时，碱疗法可以降低尿钙排泄，但会提高尿液pH。枸橼酸钾是最常用的碱疗法形式。在一项针对13名正常尿钙CaP结石患者的短期研究中，Kcit提高了尿pH和枸橼酸，但仅略微降低了尿钙。这些发现与在远端肾小管酸中毒或海绵肾患者中观察到的结果有所不同，后者尿枸橼酸增加，尿钙显著降低，结石形成减少。同时，CaP结石患者对碱疗法的反应可能与CaOx患者不同。鉴于CaOx和CaP结石患者之间的差异，需要进一步研究来确定碱疗法在CaP患者中的净效应。在此之前，建议谨慎使用并密切监测24小时尿风险分析和CaP过饱和度。
潜在的替代疗法
羟基枸橼酸
羟基枸橼酸是枸橼酸的结构类似物，可能在预防CaP结石复发方面有潜在作用。与枸橼酸不同，口服羟基枸橼酸可能不会被显著代谢，且预计不会显著改变尿液pH——这对CaP结石患者来说是一个重要的区别。需要进一步的体内研究来确定其对CaP患者的治疗潜力。
SGLT2抑制剂
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂已成为一类有望降低肾结石总体发病率，特别是CaP结石的药物。SGLT2抑制提高尿枸橼酸和改变尿pH的机制尚不清楚。
其他潜在疗法
硫代硫酸钠在动物模型中可减少CaP结石形成，但在人体内代表酸负荷，其长期使用的安全性存在担忧。植酸盐在多种实验条件下被证明能抑制钙盐结晶，但缺乏设计良好的随机对照试验。最后，直接抑制NaDC-1具有在不改变尿液pH的情况下提高尿枸橼酸排泄的治疗潜力，但这需要进一步研究。
结论
CaP结石复发率高，且患病率不断增加。虽然CaP和CaOx结石患者存在大量重叠，但新兴研究日益凸显这些结石类型在组织病理学和病理生理学上的差异，而这些差异的潜在机制和临床意义仍未完全阐明。对CaOx结石患者有效的常规药物治疗可能并不普遍适用于CaP患者。未来的研究对于进一步阐明CaP结石的形成机制和识别潜在的干预靶点至关重要。最重要的是，为CaP患者开发专用治疗方案仍然是当务之急。
