综述：重度抑郁症中的髓鞘损伤：来自神经影像学、分子机制和治疗视角的见解

本文综述了抑郁症与白质病变及髓鞘损伤的关联，发现抑郁患者前额叶皮层、海马体等区域白质完整性降低，伴随少突胶质细胞减少、分化受阻及髓鞘相关基因下调，动物模型证实脱髓鞘与抑郁表型相关，药物干预可部分恢复髓鞘结构。研究指出髓鞘损伤可能主动参与抑郁发生发展，靶向髓鞘保护为治疗新方向，未来需更多临床研究验证。

作者：王毅|熊珍|陈曼|周竹

单位：华中科技大学同济医学院同济医院神经内科，中国湖北武汉430030

摘要

抑郁症越来越多地被认为是一种涉及白质结构和功能异常的疾病，髓鞘病理学已成为多项研究中的共同特征。本综述旨在综合神经影像学、尸检、转录组学和实验研究的证据，以阐明髓鞘损伤与抑郁病理生理学之间的关系。重度抑郁症常与情绪相关脑区（包括内侧前额叶皮层、海马体、杏仁核和胼胝体）的白质完整性降低有关。组织病理学分析显示，少突胶质细胞密度下降，少突胶质细胞前体细胞分化受损，关键髓鞘相关基因表达下调，同时小胶质细胞激活和星形胶质细胞功能障碍加剧了脱髓鞘过程。动物模型表明，脱髓鞘与类似抑郁的行为相关，而抗抑郁干预措施（如克莱马斯汀、文拉法辛或丰富环境）可以部分恢复髓鞘结构并缓解行为缺陷。这些发现表明，髓鞘损伤不仅仅是抑郁症的下游后果，可能在抑郁症的发病和进展中起积极作用。针对髓鞘保护和修复的研究是一个有前景的治疗方向。亟需未来的临床研究来确定因果机制，并评估基于再髓鞘化的策略在抑郁症患者中的疗效。

引言

抑郁症是一种常见且高度复杂的心理障碍，其特征是持续的低落情绪、快感缺失、认知障碍和社会功能障碍（《抑郁症及其他常见精神障碍》）。根据世界卫生组织的数据，全球约有3.22亿人患有抑郁症，每年约有80万人因该疾病自杀（《抑郁症及其他常见精神障碍》）。抑郁症是全球疾病负担的重要原因之一。尽管其发病机制尚未完全明了，目前尚无客观的诊断标志物，但越来越多的证据表明，抑郁症与多个参与情绪调节的脑区的结构和功能异常密切相关，包括内侧前额叶皮层（Bae等人，2006年；Lehmann等人，2017年）、背外侧前额叶皮层（Regenold等人，2007年）、颞叶皮层（Aston等人，2005年）、杏仁核（Hamidi等人，2004年）、海马体（Sheline等人，1996年）和胼胝体（Cole等人，2012年）。这些发现激发了人们对识别抑郁症神经影像学标志物的兴趣。

神经影像学和分子生物学的进步表明，抑郁症患者存在广泛的白质异常（Regenold等人，2007年；Brown等人，1992年；O’brien等人，1996年）以及髓鞘完整性受损（Peng等人，2013年），这表明白质病理在疾病的发生和发展中起着关键作用。神经影像学研究一致显示，抑郁症患者的脑区（如内侧前额叶皮层、胼胝体、海马体和边缘系统）的白质体积减少、信号强度增加以及扩散张量成像参数改变（Sheline等人，1996年；Cole等人，2012年；Brown等人，1992年；Peng等人，2013年；Drevets等人，1997年；Miyata等人，2016年）。对抑郁症患者尸检脑组织的差异基因表达分析显示，与少突胶质细胞发育和髓鞘合成相关的基因发生显著变化，进一步表明髓鞘形成过程受到干扰（Aston等人，2005年；Rajkowska等人，2015年）。髓鞘形成缺陷主要源于少突胶质细胞前体细胞的增殖和分化受损。组织学研究还发现了胶质细胞的异常，特别是少突胶质细胞方面的问题，包括细胞密度降低、成熟延迟和髓鞘含量减少（Regenold等人，2007年；Hamidi等人，2004年；Uranova等人，2004年）。

在多种抑郁症动物模型中也观察到了类似的髓鞘病理变化，包括脱髓鞘、髓鞘段缩短以及前额叶皮层、杏仁核和胼胝体的髓鞘厚度降低（Li等人，2022年；Liu等人，2012年；Bonnefil等人）。新兴证据表明，神经元和胶质细胞通过多种机制协调调节少突胶质细胞功能和髓鞘形成，这些机制与抑郁症的病理生理学有关。因此，系统研究抑郁症中髓鞘病理的特征和机制可能为早期诊断和治疗提供新的理论见解和靶点。然而，目前关于抑郁症中髓鞘损伤的研究在神经影像学、分子生物学和治疗领域仍然分散，之前的综述尚未充分结合最新进展。因此，迫切需要一种综合分析方法，从多个角度整合证据，以形成对抑郁症中髓鞘功能障碍的连贯理解。本综述旨在建立抑郁症中髓鞘损伤的统一框架，突出关键未解决的问题，并提供机制和转化医学方面的见解，为未来的研究和临床应用提供指导。

部分内容摘录

白质变化

结构性磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）研究评估了抑郁症患者脑血流和葡萄糖代谢的情况，发现腹侧前额叶皮层、胼胝体和双侧海马体的体积不同程度减少，同时多个脑区的神经活动也减弱（Sheline等人，1996年；Drevets等人，1997年）。脑体积减少的程度与抑郁症的病程呈正相关

病理和分子变化

病理学研究提供了支持白质异常存在的组织学证据。通过对抑郁症患者尸检脑组织样本进行LFB染色、Nissl染色、S-100β和HLA免疫组化分析，发现胼胝体中髓鞘纤维的横截面积显著减少（Williams等人，2019年）。在前扣带回皮层和杏仁核中，胶质细胞与神经元的比例以及胶质细胞密度也发生了变化

抑郁症动物模型中的髓鞘病变研究进展

近年来，研究人员通过多种实验方法构建了符合人类抑郁症特征的动物模型，以探索抑郁症的病理机制及其与白质病变的关系。常用的动物模型包括慢性社会挫败应激（CSDS）、慢性不可预测的轻度应激（CUMS）、束缚应激、脂多糖（LPS）诱导的应激、社交隔离（SI）和嗅球切除术（OBX）。

病理学

参与脱髓鞘病变的分子机制

脱髓鞘病变是多种中枢神经系统疾病的重要病理特征，其发病机制涉及复杂的细胞-分子网络调控过程。最新研究表明，抑郁症与脱髓鞘疾病之间存在密切关联，两者在病理过程中可以相互促进。目前的研究表明，抑郁症患者大脑中的脱髓鞘现象并非单纯由其他因素引起

局限性与未来展望

尽管越来越多的证据表明髓鞘异常与抑郁症病理之间存在关联，但现有研究仍存在一些主要限制，限制了对这一现象的理解及其临床应用。大多数数据仍为相关性研究，主要来自横断面神经影像学或尸检研究，难以确定髓鞘损伤是抑郁症的原因、结果还是仅仅是抑郁状态的一个伴随现象。纵向研究和干预性人体研究仍然很少

总结

近年来，大量研究表明，白质结构的完整性和中枢神经系统髓鞘的正常发育与维持对于维持情绪稳定和认知功能至关重要。髓鞘不仅作为神经元轴突的绝缘结构确保神经信号的有效传递，还通过调节神经可塑性和神经网络功能发挥作用

未引用的参考文献

（《抑郁症及其他常见精神障碍》，无日期；Bonnefil等人，无日期）

资助

本研究得到了国家自然科学基金（批准编号82171465）和武汉市重点研发计划（批准编号2025020102030017）的支持。资助方未参与研究设计、数据分析、数据解释或文章发表的决定。

利益冲突

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢所有参与研究的研究人员慷慨提供额外数据和澄清信息，这些信息丰富了分析内容。我们还要感谢Editage（www.editage.cn）提供的英语语言编辑服务。