综述：SPP1作为肿瘤微环境中的核心调节因子：协调细胞间的相互作用、免疫逃逸以及治疗抵抗机制

SPP1作为肿瘤微环境中多功能信号分子，通过调控癌细胞与成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞及TILs的双向通信，驱动ECM重塑、血管生成和免疫逃逸，并介导化疗和免疫治疗耐药。靶向SPP1的aptamers和抗体在模型中有效逆转耐药，但临床转化需解决异质性表达和复杂微环境调控问题。

王琳红|程亚晨|李佳璐|廖茹兰|高晓辉|杜仁乐

河南医药科学院，郑州大学，郑州450052，河南，中国

摘要

分泌型磷酸蛋白-1（SPP1）是一种多功能糖蛋白，其作用远不止作为细胞外基质的组成部分，它在肿瘤微环境（TME）中充当关键的信号传导中心。本文综述了现有证据，探讨了SPP1如何通过调节癌细胞与关键基质成分（包括癌相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、内皮细胞和淋巴细胞）之间的双向相互作用来调控复杂的细胞网络。我们阐明了这些相互作用如何驱动TME的重编程，促进细胞外基质重塑、血管生成、免疫逃逸以及对化疗和免疫治疗的耐药性形成。此外，我们还评估了针对SPP1的新疗法策略（如适配体和抗体），强调了它们的临床前疗效以及需要解决的转化医学挑战。最终，靶向SPP1介导的网络为破坏促肿瘤发生的TME和改善癌症治疗效果提供了有希望的方法。

引言

根据国际癌症研究机构（IARC）的最新数据，2022年全球约有2000万新发癌症病例和970万癌症相关死亡病例[1]。尽管随着科学技术的发展，出现了多种治疗策略（如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗），癌症的死亡率仍然很高。肿瘤微环境与肿瘤的发展密切相关。近年来，研究重点逐渐从肿瘤细胞本身转向了这些细胞赖以生存的肿瘤微环境（TME）。TME是一个复杂的生态系统，包括癌细胞、免疫细胞、癌相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤相关内皮细胞（TECs）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、细胞外基质成分和信号分子。这一复杂的环境在肿瘤发展、免疫逃逸和治疗抵抗中起着关键作用[2]。

在这个动态网络中，细胞间通讯非常活跃。SPP1（也称为骨桥蛋白）最初因其在骨形成和骨重塑中的作用而被发现，后来被重新定义为在肿瘤微环境中调节多方向细胞相互作用的核心信号分子[3]。SPP1在多种恶性肿瘤中的表达上调，并与不良预后密切相关[4]。它的功能远不止简单的结构支持：通过与整合素和CD44等多种受体相互作用，SPP1可以同时调节癌细胞及其周围基质细胞的行为。

本文旨在系统阐述SPP1在肿瘤中的多方面作用，特别关注其介导的双向细胞相互作用如何重塑TME。文章首先将概述SPP1的分子特性，然后探讨其作为促进癌细胞、CAFs、TAMs、TECs和TILs之间相互作用的核心枢纽的功能，从而推动肿瘤进展。此外，我们将深入探讨这些相互作用如何导致对化疗和免疫治疗的耐药性。最后，我们将总结目前针对SPP1的治疗策略（如适配体和抗体）的现状和临床转化挑战。通过整合这些要素，我们希望提供一个关于SPP1在肿瘤中关键作用的全面视角，并预测其作为治疗靶点的潜在发展。

章节片段

SPP1的蛋白质亚型

SPP1是一种多功能分泌型磷酸化糖蛋白，属于小整合素结合配体N-连接糖蛋白家族[5,6]。它由位于人类4号染色体上的SPP1基因编码，该基因靠近着丝粒[7]。SPP1基因通过两种主要分子机制产生功能多样的蛋白质变体：选择性剪接和差异性翻译起始。在人类中，SPP1基因的可变剪接会产生不同的蛋白质变体。

肿瘤微环境

TME是肿瘤发展的关键因素。TME在细胞和组织水平上的生理特性与正常人体组织存在显著差异。它由非肿瘤细胞（如CAFs、TAMs、TECs和TILs）以及各种细胞外基质蛋白和可溶性因子组成[2]。这些因素与肿瘤进展、转移和代谢的每个阶段都密切相关。

SPP1与肿瘤细胞外基质重塑

肿瘤细胞的侵袭是一个复杂的多阶段过程。为了促进细胞移动，侵袭细胞会经历多种变化，包括细胞粘附性质的改变、细胞外基质的重塑、凋亡的抑制以及细胞骨架的重组[42]。细胞外基质主要由蛋白聚糖、糖蛋白和基质细胞分泌的蛋白质（包括酸性和富含半胱氨酸的分泌蛋白以及结构蛋白）组成[43,44]。细胞外基质的重塑涉及

SPP1在耐药性中的作用：从化疗到免疫治疗

SPP1是导致癌症治疗耐药性的关键驱动因素，严重影响了化疗和免疫治疗的疗效。它通过多种机制（包括诱导保护性自噬、抑制凋亡、激活促生存信号通路（如PI3K/AKT和p38 MAPK）以及促进上皮间质转化（EMT）来构建一个多方面的防御网络。最近的研究进展，特别是单细胞和空间转录组学的研究，已经

SPP1的治疗靶向：当前策略和转化挑战

针对SPP1的治疗策略（如适配体和单克隆抗体）在临床前模型中显示出显著的潜力，可以抑制肿瘤进展、克服治疗耐药性并提高免疫治疗的疗效。然而，它们的临床转化仍面临一系列需要通过精确策略和新技术来解决的挑战。

结论

本文系统分析了SPP1在肿瘤中的复杂作用。现有证据表明，SPP1已从一种与细胞粘附相关的细胞外基质蛋白发展成为肿瘤生物学中的多功能核心信号分子。其功能多样性源于分子本身的多结构域特性、多样的细胞来源以及不同的受体激活方式，这使得SPP1能够整合并响应肿瘤微环境中的多种信号，形成

资助

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号82203287，资助人RD）；中国博士后科学基金（项目编号2022M722874，资助人RD）；以及河南医药科学院基础研究基金（项目编号2025BP0203，资助人RD）的支持。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：

杜仁乐报告称获得了国家自然科学基金的财务支持；杜仁乐报告称获得了中国博士后科学基金的财务支持；杜仁乐报告称获得了河南医药科学院基础研究基金的财务支持。如果有其他作者，他们也将声明各自的财务支持情况

致谢

所有图表均使用Figdraw和Adobe Illustrator制作。