综述：头颈部鳞状细胞癌治疗中EGFR抑制的突破：克服耐药机制与探索新的治疗方向

时间：2026年2月14日

来源：Critical Reviews in Oncology/Hematology

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EGFR靶向治疗在头颈部鳞癌中的进展与耐药机制研究，提出双EGFR抑制、抗体偶联物及EGFR antisense等新型策略，强调生物标志物指导与联合治疗的重要性。

博洛尼亚大学医院-IRCCS医学肿瘤科，意大利博洛尼亚40138

摘要

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）仍然是全球重要的健康挑战。大多数HNSCC病例中表皮生长因子受体（EGFR）过度表达，这使其成为明确的治疗靶点。西妥昔单抗（Cetuximab）是一种针对EGFR的嵌合IgG1单克隆抗体，是目前唯一获准用于HNSCC的EGFR靶向药物，在局部晚期（不适合铂类治疗的患者）和复发/转移（R/M）患者中均显示出疗效。然而，临床效果受到内在和获得性耐药机制的限制，包括EGFR突变、替代受体酪氨酸激酶（RTKs）的补偿性激活、下游通路改变（如PIK3CA突变、PTEN缺失）、上皮-间充质转化（EMT）以及肿瘤微环境的免疫抑制作用。

新兴策略旨在通过双重EGFR抑制、与新一代靶向药物的联合使用以及免疫调节来克服耐药性。不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（如阿法替尼、达克替尼）、双靶点双特异性抗体（如杜利戈图珠单抗、佩托塞姆塔单抗或菲塞拉夫普斯α）在临床前研究和早期临床试验中显示出良好的效果。此外，肿瘤内EGFR反义DNA（EGFR-AS）与西妥昔单抗和放疗联合使用在临床前模型中显示出协同作用。

本综述全面概述了HNSCC中的EGFR信号网络、EGFR靶向治疗耐药的机制以及不断发展的治疗格局。尽管EGFR仍是一个有效的治疗靶点，但未来的研究应侧重于基于生物标志物的患者选择和联合治疗策略，以提高疗效和反应的持久性。正在进行的研究将进一步明确新兴抗EGFR药物的作用及其在HNSCC治疗方案中的整合。

引言

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一组起源于口腔、口咽、下咽和喉部黏膜的恶性肿瘤。全球每年约有89万新病例和超过45万死亡病例，使其成为全球第七大常见癌症（Michaelraj等人，2023年；Cavalieri等人，2021年）。

大多数HNSCC病例中EGFR过度表达，约10-30%的病例存在EGFR基因扩增（Juergens等人，2017年）。EGFR通过酪氨酸激酶信号通路激活，促进细胞增殖、转移和血管生成，在HNSCC的发展和进展中起关键作用（Cancer Genome Atlas Network，2015年；Li等人，2023年）。EGFR突变与疾病晚期、化疗和放疗耐药性以及总体预后不良相关（Temam等人，2007年；Rubin Grandis等人，1998年；Zhu等人，2013年）。

尽管在多模式治疗（包括手术、放疗和化疗）方面取得了显著进展，但HNSCC的5年生存率在过去几十年几乎没有变化。目前，仅约50%的患者通过标准治疗方法实现长期疾病控制，而这些方法通常伴随着显著的治疗相关毒性。

西妥昔单抗是一种针对EGFR的嵌合IgG1单克隆抗体，作为一线治疗手段添加到铂类-氟尿嘧啶化疗中时，表现出剂量依赖性的生物活性和临床疗效（Vermorken等人，2008年）。它与放疗联合使用时，还能改善局部控制、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）（Bonner等人，2006年）。然而，在p16阳性的口咽鳞状细胞癌患者中，尤其是在治疗减量情况下，其疗效仍不确定（Mehanna等人，2019年；Gillison等人，2019年）。因此，在局部晚期疾病中，西妥昔单抗仍然是不适合铂类治疗患者的一个治疗选择。

此外，针对EGFR介导信号通路的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如厄洛替尼、吉非替尼和达克替尼，在临床前模型中显示出良好的抗肿瘤活性；但由于频繁的耐药性和通路交叉激活，其临床疗效仍有限（Bruzzese等人，2006年；Wilson等人，2020年；Li等人，2023年）。

与传统化疗相比，EGFR抑制剂具有更好的疗效和更优的安全性；然而，临床结果仍不令人满意，内在和获得性耐药机制仍然是HNSCC治疗中的重大挑战（Boeckx等人，2013年）。

在其他接受抗EGFR治疗的癌症类型中，如转移性结直肠癌（mCRC）和非小细胞肺癌（NSCLC），分子肿瘤谱型已成为指导个性化治疗决策的关键因素。不幸的是，目前尚无预测性生物标志物被验证可用于指导HNSCC的抗EGFR治疗。

虽然HNSCC中常见的EGFR突变较少，但受体DNA拷贝数的改变和EGFR配体（如TGFA和AREG）水平的升高与通路激活和对西妥昔单抗的反应相关。这表明，EGFR配体的丰富程度——而非受体扩增或过度表达——可能是识别可能从抗EGFR单克隆抗体治疗中获益的HNSCC患者的更好指标（Huang等人，2021年）。

本综述探讨了已批准和正在研究的HNSCC抗EGFR治疗策略，分析了耐药机制，并讨论了该领域的新兴方法和未来发展方向。

EGFR在头颈部癌症中的生理学和病理学

EGFR是一种170 kDa的跨膜糖蛋白，属于ErbB受体酪氨酸激酶家族，该家族包括四个成员：EGFR（也称为ErbB1或HER-1）、ErbB2（HER-2或Neu）、ErbB3（HER-3）和ErbB4（HER-4）。它具有内在的酪氨酸激酶活性，能够结合多种内源性配体，包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子-α（TGF-α）、肝素结合-EGF、amphiregulin和epiregulin等。

HNSCC中EGFR阻断的耐药机制

图3总结了EGFR阻断的耐药机制。

抗ERBB家族单克隆抗体

尽管EGFR过度表达并不总是预示着对EGFR靶向治疗的反应，但高水平的EGFR蛋白和基因拷贝数与不良预后和放疗耐药性相关，这进一步强调了其作为治疗靶点的重要性（Wheeler等人，2012年；Bentzen等人，2005年）。针对EGFR的单克隆抗体已成为HNSCC治疗的重要组成部分。这些抗体结合EGFR的细胞外域，阻断配体与其受体的相互作用。

结论

EGFR仍然是HNSCC中的核心致癌驱动因素和治疗靶点。虽然西妥昔单抗已证明其疗效，但其有限的持久疗效和耐药性的出现凸显了改进治疗策略的必要性。对耐药机制（从靶点突变和旁路信号通路到肿瘤微环境相互作用）的深入理解，推动了新型抗EGFR药物的开发。新兴方法包括泛HER抑制剂、双靶点抗体和反义疗法等。

资金支持

本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。

作者贡献声明

弗朗切斯卡·卡罗西（Francesca Carosi）：概念构思；方法学；数据管理；初稿撰写；审稿与编辑。达莉亚·玛丽亚·菲利皮尼（Daria Maria Filippini）：概念构思；方法学；数据管理；验证；初稿撰写；审稿与编辑；项目管理。劳拉·法布里（Laura Fabbri）：数据管理；审稿与编辑；可视化。安德烈亚·卡林尼（Andrea Carlini）：数据管理；审稿与编辑。安德烈亚·蒙特（Andrea Monte）：数据管理。