根据世界卫生组织和GLOBOCAN的最新估计，癌症仍然是全球主要的发病率和死亡率原因，每年新增病例近2000万例，死亡人数达1000万例（Siegel等人，2024年；Bray等人，2024年）。尽管在靶向治疗和免疫疗法方面取得了显著进展，传统化疗仍然是许多实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗的基石，尤其是在新疗法可及性有限的低收入和中等收入地区（Wu等人，2024年；Webb和Jordan，2024年；Kroemer和Pouyssegur，2008年）。其中，多柔比星（DOX）作为一种蒽环类抗生素，在乳腺癌、肝癌、骨肉瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病的一线或联合治疗方案中占据核心地位（Gabizon等人，2003年；Bisht等人，2025年）。其广泛的应用和已被证实的疗效使其在肿瘤学实践中不可或缺。其抗肿瘤作用主要依赖于与DNA的结合、拓扑异构酶II的抑制以及活性氧的生成，这些因素共同导致DNA损伤和细胞凋亡（Kciuk等人，2023年；Kong等人，2022年）。然而，DOX的临床应用受到药物耐药性的频繁出现及其剂量依赖性心脏毒性的严重限制（Wu等人，2022a年；Carvalho等人，2009年）。从机制上看，DOX耐药性源于多种适应性表型。其中最突出的是ATP结合盒（ABC）转运蛋白（如P-糖蛋白ABCB1）的过度表达，这些转运蛋白增强了药物的外排作用，降低了细胞内的DOX浓度。同时，肿瘤细胞通常上调抗凋亡蛋白（如BCL-2、MCL1）并下调促凋亡通路，从而逃避细胞死亡（El-Agamy等人，2019年；Rivankar，2014年）。此外，上皮-间充质转化（EMT）赋予肿瘤细胞迁移和侵袭性，这与化疗耐药性相关（Mattioli等人，2023年；Speth等人，1988年）。自噬的适应性调整在基因毒性压力下通过回收细胞成分帮助肿瘤细胞存活于DOX诱导的细胞毒性中（Kciuk等人，2023年；Christidi和Brunham，2021年；Wang等人，2025年）。这些机制共同作用，形成了一个多因素的耐药性表型，削弱了长期的治疗效果。
近年来，长度超过200个核苷酸且不具备蛋白质编码能力的长链非编码RNA（lncRNAs）被确定为多柔比星耐药性的关键上游调节因子（St Laurent等人，2015年；Kopp和Mendell，2018年）。它们的生物学多样性源于它们能够在基因表达的多个调控层发挥作用。在转录后水平，许多lncRNAs作为“海绵”在竞争性的内源性RNA（ceRNA）网络中发挥作用，捕获微小RNA（miRNAs），从而解除对促癌或促生存信使RNA的抑制（Bugnon等人，2022年；Herman等人，2022年）。这种作用模式在耐药模型中反复被观察到，其中过表达的lncRNAs如MALAT1、TUG1、XIST和CASC9调节miRNA的可用性，进而稳定参与抗凋亡信号传导、上皮-间充质转化（EMT）或药物外排的靶点。除了ceRNA机制外，lncRNAs还发挥表观遗传和转录调控作用（Yoon等人，2015年；Xin等人，2023年；Li等人，2019a年）。它们可以招募染色质重塑复合体（如Polycomb抑制复合体2（PRC2）或组蛋白去乙酰化酶（HDACs），导致与化疗耐药性相关的基因的情境依赖性激活或沉默（Yan和Bu，2021年；Liang等人，2018年）。例如，NORAD调节组蛋白去乙酰化酶的活性，而其他lncRNAs可以影响凋亡相关基因启动子处的DNA甲基化或组蛋白修饰状态（Jia等人，2021年；Lee等人，2016年）。在信号通路层面，lncRNAs调控多种经典的癌症相关级联反应。研究表明它们可以激活或抑制PI3K/AKT/mTOR、WNT/β-连环蛋白和NF-κB通路，这些通路共同控制细胞增殖、细胞周期进展和应激反应（Tang等人，2021a年；Wang等人，2022a年；Naveed等人，2024年）。此外，lncRNAs还调节自噬和代谢适应，使肿瘤细胞能够在DOX诱导的细胞毒性下存活。这些相互作用凸显了它们作为网络枢纽的角色，能够整合细胞外刺激与细胞内适应性程序（Fei等人，2023年；Liu等人，2021年；Yu等人，2024a年）。重要的是，lncRNAs还参与调节药物外排转运蛋白（如ABCB1和ABCC1），并精细调节细胞死亡方式，包括焦亡和铁死亡，这两种方式越来越被认为是化疗反应的决定因素。lncRNAs的这种多功能影响强调了它们为何常被视为化疗结果的“主要调节因子”，而不仅仅是单一通路的调节因子（Tan等人，2021年；Zhang，2024年；Hashemi等人，2022年）。从转化医学的角度来看，异常的lncRNA表达谱不仅在肿瘤组织中可检测到，也在循环外泌体和体液中存在，这为预测治疗反应或监测疾病进展提供了潜在的非侵入性生物标志物（Bhan等人，2017年；Park等人，2022年；Liu，2025年）。此外，lncRNAs能够在多种分子机制上游发挥作用，使它们成为有吸引力的治疗靶点：理论上，沉默致癌lncRNAs或恢复肿瘤抑制性lncRNAs可以同时逆转多种耐药机制。
本文旨在全面总结当前关于lncRNAs介导的多种癌症类型中DOX耐药性通路的知识。我们强调了反复出现的ceRNA轴和共同的信号传导枢纽，总结了作为耐药性促进因子或敏感因子的lncRNAs，并强调了潜在的可药物干预靶点，如BCL-2、EGFR、HDAC8和ABC转运蛋白。此外，我们还讨论了包括反义寡核苷酸、RNA干扰、基于CRISPR的工具以及脂质纳米颗粒和工程化外泌体在内的转化策略。通过将分子机制与治疗应用相结合，我们旨在制定一条从实验室到临床的路径，最终为基于生物标志物的治疗和新干预措施提供信息。
