与普通人群相比，慢性肾病（CKD）患者患阿尔茨海默病（AD）和认知功能障碍的风险显著增加。肾脏-大脑轴描述了这两个器官之间的生理和病理生理关系。这种被称为“被忽视的肾脏-大脑轴”的相互作用，最近才被认识到其在神经系统疾病发展中的作用。肾脏和大脑具有许多解剖和生理特征，如低血管阻力和高血流量，这使它们容易受到高血压、糖尿病和吸烟等传统心血管风险因素的影响[2,3]。自主调节机制有助于在全身血压波动的情况下维持肾脏的肾小球滤过率（GFR）和大脑的脑血流量稳定。
AD是最常见的痴呆类型，其特征是进行性认知衰退和记忆障碍。2018年，AD占全球约5000万痴呆病例的60-80%，预计到2050年这一数字将增加两倍[4]。AD的病理生理机制是多因素的，包括淀粉样蛋白级联反应、tau蛋白病理变化、胆碱能功能障碍和氧化应激[5]。这些机制受到氧化损伤、自由基、炎症反应和免疫系统异常的影响[6]。在新兴的生物标志物中，糖原合成酶激酶-3β（GSK3β）作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在AD中的作用受到了关注。GSK3β的过度激活与β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生和tau蛋白的过度磷酸化有关[7]。研究表明，GSK3β的活性、总Tau蛋白水平、磷酸化Tau蛋白（P-Tau 181）和Aβ的水平与神经退行性的进展之间存在相关性，尤其是在轻度认知障碍患者中[8,9]。
载脂蛋白E（ApoE）是大脑中最丰富的载脂蛋白，在脂质和胆固醇转运中起关键作用，并与神经退行性疾病密切相关[10]。其中，ApoE4是AD最重要的遗传风险因素，也与肾脏和心血管疾病的易感性增加有关[10,11]。在AD中，ApoE4影响Aβ的聚集、tau蛋白病理变化和炎症反应[12],[13],[14]。它还调节大脑免疫细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）的活性，这些细胞产生ApoE并在炎症过程中起核心作用[15,16]。这种炎症会加剧Aβ和tau蛋白的病理变化，从而导致神经元损伤和认知衰退[17]。AD与多种细胞改变有关，包括胆碱能功能障碍、Aβ积累、tau蛋白磷酸化和神经炎症[18,19]。组织病理学特征（如淀粉样斑块和神经纤维缠结）与AD相关的认知障碍密切相关。胆碱能系统的功能障碍可能进一步扰乱淀粉样前体蛋白（APP）的代谢和tau蛋白的磷酸化，促进神经毒性和神经元丢失[20]。在CKD中，涉及迷走神经的胆碱能抗炎通路（CAP）可以调节全身炎症，从而影响认知功能。CKD相关的慢性炎症和自主神经功能障碍可能损害CAP的活性，导致认知衰退[21],[22],[23],[24]。
了解这些复杂的分子相互作用对于开发针对有认知功能障碍的CKD患者的靶向疗法至关重要。潜在策略包括针对ApoE相关的淀粉样蛋白和tau蛋白通路，或通过CAP调节胆碱能系统，以控制炎症和减轻认知障碍。重组人红细胞生成素（rHuEPO）广泛用于通过刺激红细胞生成来治疗CKD和癌症患者的贫血，减轻疲劳并提高生活质量[25,26]。新的证据表明，rHuEPO还具有神经保护和神经再生作用，这可能是由于其能够穿过血脑屏障并增强神经可塑性。这些作用可能涉及神经发生、神经元分化和神经营养、抗凋亡、抗氧化和抗炎通路的激活[27],[28],[29]。因此，rHuEPO也可能有助于减缓CKD患者的认知功能障碍的进展。尽管有这些有希望的发现，但目前关于有认知功能障碍的CKD患者血小板生物标志物（如APP蛋白水解片段、ApoE、GSK3β、总Tau蛋白、P-Tau 181、P-Tau 217、P-Tau 231）的表达以及血浆中APP切割酶、炎症细胞因子和胆碱能标志物的水平的数据仍然有限。此外，rHuEPO在血小板中的临床应用和潜在的分子机制尚不明确。
本研究的目的是评估rHuEPO对有认知功能障碍的CKD患者血小板中APP蛋白水解片段、ApoE、GSK3β、总Tau蛋白、P-Tau 181、P-Tau 217和P-Tau 231表达的影响，以及血浆中APP切割酶、P-Tau 217和P-Tau 231的水平，以及炎症细胞因子和胆碱能通路标志物的影响。根据现有文献，假设rHuEPO可能调节这些生物标志物的表达并改善该患者群体的认知结果。
