抗菌药物耐药性（AMR）是一个全球性的威胁，阻碍了医学的进步。耐碳青霉烯类肠杆菌科（CRE）菌株尤其令人担忧，因为它们的治疗选择有限且具有在社区中传播的潜力。在CRE中，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）是最常见的机会性病原体，可引起革兰氏阴性菌（GNB）感染，包括肺炎、血流感染（BSIs）和复杂性尿路感染（cUTIs）（van Duin等人，2020年）。根据全球疾病负担研究（IHME Pathogen Core Group，2024年），CRKP是全球第六大负担病原体。碳青霉烯类耐药性的关键机制是产生碳青霉烯酶。肺炎克雷伯菌的碳青霉烯酶（KPC）和新德里金属β-内酰胺酶（NDM）分别由blaKPC和blaNDM基因编码，这两种酶可引起严重感染（Feilong等人，2025年）。已经引入了β-内酰胺酶抑制剂来阻断β-内酰胺酶的活性，从而保持β-内酰胺类抗生素的效果。然而，目前尚无获批的金属β-内酰胺酶（MBL）抑制剂。因此，对于产生MBL的菌株（如携带NDM的菌株），治疗选择尤为有限（Isler等人，2022年；Ma等人，2024年；W等人，2019年）。因此，产生MBL的菌株的快速传播以及有效疗法的稀缺性凸显了开发新抗生素和治疗策略的迫切需求。
铁是几乎所有细菌生长、存活和毒力的必需营养素（Becker和Skaar，2014年；Fang等人，2016年）。为了获取铁，细菌进化出了特定的铁摄取机制（Chandrangsu等人，2017年）。新型铁载体抗生素头孢地科尔利用这种铁摄取系统进入细菌周质，通过“特洛伊木马”策略实现铁的积累并增强疗效（Pimentel等人，2021年；L. Wang等人，2024年）。在感染过程中，宿主的防御机制可以隔离各种微量元素，这一过程称为营养免疫。因此，临床和实验室标准协会（CLSI）规定必须在缺铁（ID）条件下进行头孢地科尔敏感性测试，以更好地模拟体内效果（Hackel等人，2019年）。由于其天然的低亲和力和独特的“特洛伊木马”策略，头孢地科尔在体外对所有重要的碳青霉烯酶（包括MBL）表现出优异的活性，是一个有前景的治疗选择（George G. Zhanel等人，2019年；Kazmierczak等人，2019年；Sato和Yamawaki，2019年；Yahiya Y. Syed，2021年）。
目前关于耐头孢地科尔菌株的研究表明，它们的耐药机制通常与铁载体途径的改变和碳青霉烯酶的产生有关（Ito等人，2018年；Kazmierczak等人，2019年；Kohira等人，2020年；Lan等人，2022年；L. Wang等人，2024年）。与其他产生碳青霉烯酶的肠杆菌科菌株相比，产生NDM的菌株对头孢地科尔的最小抑菌浓度（MIC）水平更高，并且更容易产生耐药性（Isler等人，2022年；Senchyna等人，2024年；Yang等人，2024年）。根据欧洲抗菌药物敏感性测试委员会（EUCAST）的标准，大多数NDM产生菌株被归类为耐头孢地科尔（Isler等人，2022年）。在意大利，发现有四名免疫功能低下的患者未接触过头孢地科尔，却感染了产生NDM的CRKP引起的血流感染（Mazzitelli等人，2025年）。简而言之，产生NDM的CRKP对头孢地科尔的高耐药性阻碍了这种铁载体抗生素的临床应用，其背后的原因尚不清楚。
营养免疫不仅限于限制Fe³⁺的摄取，还包括限制Zn²⁺、Mn²⁺、Cu²⁺等金属的摄取。Zn²⁺是大多数生物系统中第二丰富的过渡金属，在催化和结构蛋白中起作用（Andreini等人，2006年；Murdoch和Skaar，2022年）。NDM的水解功能依赖于周质中的Zn²⁺结合，锌离子在此协调亲核水分子以水解β-内酰胺环（González等人，2012年，González等人，2016年）。因此，在缺锌条件下研究MBL（尤其是NDM）表达病原体的药物耐药性和致病性对于理解细菌在宿主环境中的行为至关重要（Tu等人，2025年）。此外，虽然宿主介导的单一金属的耗竭可以破坏特定的代谢途径，但也可能引发更广泛的细胞金属稳态失衡，改变生物相关过渡金属之间的精细平衡（Jordan等人，2020年）。Nelson等人发现铜绿假单胞菌在缺铁条件下通过上调锌摄取调节因子Zur来应对（Nelson等人，2019年）。这种金属稳态的相互作用可能是对多种金属压力的适应性反应。
在本研究中，我们证明了在缺铁条件下产生的NDM CRKP对头孢地科尔的高耐药性源于Zn²⁺稳态的改变。缺铁条件结合头孢地科尔的作用诱导了细菌的氧化应激，从而迅速增加了细胞内Zn²⁺浓度，进而增强了NDM的活性并提高了NDM表达菌株对头孢地科尔的耐药性。我们进一步确定了KP感染后期负责Zn²⁺摄取的关键基因。这些发现扩展了我们对宿主-病原体界面营养-金属相互作用动态变化的理解，并为未来的药物开发提供了新的治疗靶点。
