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研究指出，病毒感染可能通过直接损伤神经元或激活中枢神经系统免疫反应间接引发神经退行性疾病。近期数据显示，疫苗如带状疱疹疫苗可降低痴呆风险，机制可能包括预防感染及免疫调节。未来需更多研究以明确病毒类型与疾病关联，开发针对性预防或治疗策略。
阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病是与年龄相关的疾病，其特征是神经元逐渐丧失。症状的出现和进展程度各不相同，但根本过程是明确的：神经元逐渐死亡，随之而来的是人们思考、运动和行为能力的下降[1]。随着全球社会的老龄化，神经退行性疾病的发病率和负担预计将急剧上升。除了这些疾病对个人造成的悲剧外，它们还带来了巨大的经济负担，增加了医疗成本，并显著降低了生活质量。然而，尽管在开发减缓疾病进展和缓解症状的治疗方法方面取得了一些进展，但有效的预防措施仍然难以实现。最近关于病毒与神经退行性疾病之间联系的研究，是否能为未来对抗这些疾病提供新的途径呢？我们对此持乐观态度。
越来越多的证据表明，病毒感染可能促进神经退行性疾病的发病和进展[2]（图1A）。神经侵袭性病毒可能通过改变蛋白质稳态、引发氧化应激和线粒体功能障碍直接损害神经元。此外，在感染期间中枢神经系统先天免疫防御的慢性异常激活也可能导致神经退行性疾病[2]。例如，近三十年前的研究表明，神经侵袭性单纯疱疹病毒1型（HSV-1）可能与阿尔茨海默病有关[2,3]。分子研究进一步证实了这种关联，表明HSV-1会促进淀粉样前体蛋白的加工、tau蛋白的磷酸化以及神经炎症[4]。然而，还需要强有力的流行病学、机制学和血清学研究来证实这一关联[5]。其他病毒虽然不会直接侵入中枢神经系统，但长期来看可能会干扰免疫反应，包括触发自身抗体的产生，从而逐渐损害神经元。值得注意的是，这种机制被认为是Epstein–Barr病毒与多发性硬化症之间关联的原因之一；类似的机制也可能促进神经退行性疾病的发展。
A。（病毒）感染可能直接导致神经元逐渐死亡。此外，感染引发的免疫反应可能引发自身免疫或神经炎症，从而促进神经退行性疾病的发病和进展。B。使用抗病毒化合物、治疗性疫苗或调节免疫系统来减轻感染引起的免疫病理反应，可以阻止神经退行性疾病的进展（上图）。针对病毒的预防策略（如疫苗及其佐剂）可以防止感染或刺激免疫系统以预防神经退行性疾病的发病（下图）。这些方法和作用机制并不互相排斥。
因此，病毒感染似乎通过直接损害或通过免疫系统加剧了神经退行性的多因素过程（图1A）。对我们来说，这一发现也为未来的预防策略带来了希望，因为针对感染可以降低患神经退行性疾病的风险。我们已经拥有有效的工具来减少某些传染病的负担——抗病毒分子和疫苗。根据病毒与神经退行性疾病之间的关系，疫苗有可能预防神经退行性疾病的发病，或者在治疗上阻止现有病原体的重新激活，而针对已确诊神经退行性疾病的抗病毒药物则可能减缓疾病进展（图1B）。
多项近期的高调回顾性研究表明，疫苗确实有助于降低患痴呆症的风险[6–8]。最初在一个“自然实验”中得到了令人信服的证明：接种减毒活疫苗Zostavax后，新诊断出痴呆症的概率降低了20%[6]。目前更广泛使用的VZV疫苗Shingrix是一种重组亚单位疫苗，含有VZV表面糖蛋白E，据报道也能将无痴呆症的时间延长17%[8]。第三种主要用于预防水痘的VZV疫苗Varivax的影响尚不明确，因为首批接种的儿童尚未达到可以测量效果的年龄。然而，不仅仅是VZV；最近的研究表明，其他疫苗（如针对呼吸道合胞病毒或甲型肝炎的疫苗）也与降低痴呆风险有关[9,10。
那么，到底发生了什么呢？一个简单的解释是：疫苗可以预防病毒感染，而较少的病毒感染意味着较低的脑损伤风险。与此观点一致的是，最近的一项研究表明，潜伏的带状疱疹病毒的反复重新激活（而非单次急性发作）与痴呆风险增加有关[11]。另一个有趣的可能性是，疫苗能够训练或“增强”免疫系统，使其更具抵抗力，从而间接保护大脑。事实上，VZV疫苗的保护作用在女性中更为明显，因为女性的疫苗反应通常比男性更好，这暗示了免疫介导的保护机制[6。仅仅通过免疫刺激就能产生保护作用这一想法很有吸引力。另一项研究提出，佐剂AS01可能是保护作用的原因[9]。然而，由于无论是含佐剂还是不含佐剂的带状疱疹疫苗都能提供保护，因此证据表明这不能仅仅归因于AS01[6,7]。最终，疫苗可能通过多种方式发挥作用，既抑制病毒，又对免疫系统产生有益的刺激。不仅仅是疫苗：一些研究还表明，抗病毒药物也可能降低痴呆风险。例如，流行病学研究表明，使用针对疱疹病毒的抗病毒药物（如阿昔洛韦）可以降低患阿尔茨海默病的风险[5,10。
如果疫苗或抗病毒治疗确实能在老年时保持大脑健康，那么对公共卫生的影响将是巨大的。但仍有许多问题需要解答，未来显然需要更多的研究。目前，主要研究的是痴呆症与病毒感染之间的联系。那么运动神经元疾病或运动障碍呢？某些病毒是否与特定的神经退行性疾病有更强的关联？是否有一种以上的病毒或一整类病毒与某种神经退行性疾病有关？定期、适时的“免疫增强”能否延缓有害的免疫老化？针对细菌或其他病原体的疫苗是否也能带来类似的好处？我们认为，解开病原体、免疫和神经退行性疾病之间的联系对于将今天的观察转化为明天的治疗方法至关重要。为此，需要前瞻性和机制学研究来探索抗病毒措施的保护作用。
长期以来，疫苗一直被视为抵御传染病的屏障。虽然这些益处在人群层面可能需要几十年才能显现，但疫苗能够同时保护我们免受危险感染并降低患神经退行性疾病的风险，这一想法非常令人振奋。事实上，疫苗可能会带来双重好处：既保护我们免受感染，又降低患神经退行性疾病的风险。我们希望这一理念能够影响社会对科学验证的抗病毒措施（包括疫苗）的看法和接受度。未来，这可能会激发针对目前缺乏或预防措施不足的病毒的研究。我们还不知道这一研究方向是否会带来健康老化的真正突破——能够在疾病发生之前显著降低患病风险。但我们相信，未来的研究将有助于我们更深入地理解病毒与神经退行性疾病之间的联系，从而为治疗和预防开辟新的途径。
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