向癌症患者安全施以外照射放疗（EBRT）基于建立耐受剂量阈值，以限制对正常器官的辐射毒性（1,2）。器官受到辐射暴露可能导致健康细胞的生理损伤，从而引发毒性甚至器官衰竭。毒性事件可能是急性的（例如，皮肤红斑或细胞减少），导致治疗中断并影响疗效；也可能是长期的（例如，纤维化、坏死或肾脏肾病），在放射治疗后的数月或数年内发生。由于长期毒性通常在治疗期间或早期临床试验中无法观察到，因此必须通过限制器官可吸收的总剂量来约束患者的放射治疗。这些限制基于数十年的EBRT经验，旨在控制治疗结束后数年可能出现的潜在长期风险。然而，这些基于EBRT的限值（例如，23 Gy的肾脏吸收剂量与5年临床相关肾功能障碍的5%概率相关（1）也被放射配体疗法（RLT）社区采用，以指导最大施用活性（3,4, 5）。在临床试验中，风险器官的平均累积吸收剂量预计将保持在这些已建立的阈值以下。虽然EBRT可以在预定义的限值内精确地施用计划剂量，但RLT则不然。当向不同患者施用相同的活性时，由于放射配体的生物分布差异，器官吸收剂量会在患者之间有所不同。此外，EBRT（约100 Gy/h）和RLT（约0.1 Gy/h）的剂量率以及辐射暴露时间（EBRT为几分钟，RLT为几天到几周）也有显著差异。正常器官对吸收剂量的生物学效应取决于剂量施加的速率（6），因此直接应用EBRT的耐受阈值可能不适用于RLT。这是文献中的一个当前讨论话题，例如，最近的一篇综述（7）指出，外照射放疗的23 Gy肾脏耐受剂量低于RLT的实际耐受剂量。因此，遵循这些EBRT限值可能会因为RLT患者肿瘤剂量不足而影响疗效。
许多低至中等分子量的放射配体会被肾脏排泄后重新吸收。这个器官常常是许多靶向放射性核素疗法的剂量限制因素（3）。令人担忧的是，肾脏辐射毒性往往在数月内潜伏，随后在数年内逐渐发展为功能障碍（8）。在早期临床开发中，早期预测晚期毒性的指标对于剂量选择至关重要。尽管早期生物标志物已引起一些关注，但这些指标目前仅作为肾脏组织损伤的指标，尚未确认人群中的长期毒性风险（9）。因此，需要开发基于剂量测定的风险评估方法来指导临床开发，特别是在长期肾脏毒性是剂量限制因素的情况下。
无论RLT和EBRT之间存在何种差异，某种程度上都可以使用基于线性-二次模型的生物有效剂量（BED）将EBRT的辐射毒性知识外推到RLT（10）。BED可以解释EBRT和RLT之间器官剂量施加速率的差异，从而等同两种辐射方式的生物学效应。这在多篇出版物中已有讨论。例如，与90Y-DOTATOC治疗相关的肌酐清除率下降与肾脏BED的相关性比与肾脏吸收剂量的相关性更好（4）。其他证据表明，当两者都表示为BED的函数时，EBRT和90Y-DOTA-octreotide的肾脏损伤正常组织并发症概率（NTCP）曲线相似（11）。
虽然有一些证据支持RLT的器官耐受剂量可以超过当前的EBRT限值（7），但即使基于BED，将群体平均器官吸收剂量限制在这些阈值内也无法量化长期毒性风险。由于RLT在任何给定活性下的器官吸收剂量存在个体间差异，并且NTCP曲线是非线性的，因此器官吸收剂量较高的患者会对整个群体的风险贡献更大。因此，器官吸收剂量的变异性与群体平均值同样重要，对于毒性风险的估计至关重要。在人群中量化毒性风险可以指导治疗调整，以实现更高的整体临床效益，并且可以避免后期失败的风险。对于器官吸收剂量概率分布不同的分层患者亚组，可以调整施用的活性，例如，根据放射示踪剂成像或肾功能选择的亚组。此外，并非所有人群的预期寿命都相同，对于预期寿命较短的患者群体，针对更高长期毒性风险的更高施用活性可能是合适的。在许多预期寿命较短的患者群体中，例如广泛期小细胞肺癌或经过大量预治疗的转移性疾病患者，无法观察到5年5%的肾脏毒性风险。在应用耐受阈值时没有考虑这些因素，这些阈值假设所有患者在5年内的长期毒性风险相同。尽管FDA关于治疗性放射性药物开发的新指南建议在放射性药物开发过程中可能会超过EBRT的器官剂量限值（12），但它没有详细说明超过EBRT限值时的风险评估定量策略。这对于长期毒性尤为重要，如前文所述。本文提出了一种使用预期的器官吸收剂量概率分布和总体生存率来估计RLT患者群体毒性风险的方法。这使得可以选择具有更好收益-风险比率的施用活性，而不仅仅是受当前EBRT阈值的限制。由于肾脏是RLT的主要风险器官，我们主要关注肾毒性风险，尽管同样的方法也适用于其他器官。
