细菌感染经常发生在皮肤伤口中，每年导致数十万人因败血症、组织坏死和慢性伤口等并发症而死亡，显著增加了患者的风险[1]，[2]。更糟糕的是，由细菌感染形成的生物膜作为一种物理和化学屏障，严重阻碍了传统抗生素的效果[3]，[4]。为了对抗细菌感染，尤其是耐药细菌，已经开发了各种抗菌剂来杀死伤口中的细菌[5]。此外，免疫系统通过产生活性氧（ROS）和活性氮物种（RNS）来消除细菌[6]。然而，这些抗菌剂即使在没有活跃感染或细菌被清除后也可能继续释放，从而导致生物毒性。同时，不受控制的ROS/RNS生成会引发氧化应激，损害血管和组织，最终影响伤口愈合[7]，[8]。因此，开发一种对伤口微环境敏感的响应性释放系统对于创造一个安全、持久的无菌伤口愈合环境以及调节过度炎症具有巨大潜力。然而，这仍然是一个重要的挑战[9]，[10]。
银纳米颗粒（AgNPs）在治疗由各种病原体和耐药细菌引起的传染病方面表现出广谱和高效率[11]，[12]，[13]。此外，它们还具有改善炎症微环境的能力[14]，[15]，[16]，[17]，[18]。特别是银纳米簇（AgNCs，<10 nm）表现出增强的抗菌和抗炎效果[19]，[20]，[21]，[22]。然而，AgNPs由于聚集和释放不受控制而存在毒性积累和抗菌作用持续时间短的问题[23]，[24]。在先前的研究中，当AgNPs被固定在载体（如纤维素微球或玉米秸秆）中时，由于其缓慢释放，其生物毒性降低，抗菌效果得以延长[25]，[26]，[27]，[28]，[29]。然而，这种延长的Ag+释放无法防止细菌被清除后的过度释放[30]，[31]。为了解决这一限制，已经开发了多种响应刺激的抗菌平台，其中抗菌剂的释放由酸性pH值、活性氧（ROS）水平升高、过表达的细菌或宿主酶或局部温度变化等病理线索调节。这些系统可以通过将药物释放限制在感染或发炎部位来减少脱靶暴露。然而，大多数这些设计依赖于不可逆的载体降解或键断裂，导致抗菌剂的一次性释放，基本上无法动态适应复杂多变的感染环境[22]，[32]，[33]，[34]。相比之下，开发能够在感染微环境触发下开启并释放抗菌剂、在细菌清除后关闭以阻止进一步释放的系统将是非常理想的。
壳聚糖及其衍生物壳寡糖（COS）由于其优异的生物相容性、生物降解性和化学改性性，被视为理想的功能性载体[35]。与壳聚糖相比，COS具有更低的分子量，显著提高了水溶性，使其更适合生理应用[36]。COS骨架上的氨基可以在不同的pH微环境中发生质子化/去质子化，通过与带负电的细菌膜或生物膜的静电相互作用发挥抗菌活性[37]。此外，COS中丰富的氨基和羟基提供了与抗菌金属纳米颗粒结合的配位位点。然而，这种非特异性吸附和配位容易受到复杂生理环境的干扰，导致纳米颗粒聚集和释放不受控制[38]。这最终会降低抗菌效果并导致毒性积累。因此，需要对COS进行化学修饰以提高金属纳米颗粒负载的稳定性。
硫醇功能化表现出强烈的金属亲和力和结合能力，具有提高基于金属的抗菌剂稳定性和可控释放的巨大潜力[39]。硫醇化的COS（SC）提供了丰富的硫醇和硫醚基团，可以与银形成Ag+键，从而将AgNCs固定在聚合物链上并抑制其聚集[40]。在Cheng等人的工作中，首先通过NaBH4化学还原合成AgNPs，然后通过简单的浸渍过程将其物理负载到巯基琥珀酸修饰的壳聚糖表面[41]。在该系统中，硫醇化的壳聚糖主要作为预先形成的AgNPs的静态载体，可能导致颗粒较大、表面覆盖不均匀和Ag释放难以控制。
在这里，我们假设由SC稳定的AgNCs@SC可能具有独特的感染适应性分子结构，能够实现智能、自适应的抗菌剂释放，并促进感染伤口的愈合。这一假设建立在之前关于pH响应性抗菌系统的研究基础上，但引入了一个关键的新颖性——由硫醇化COS的质子化/去质子化动态控制的Ag+释放的可逆、开关式行为[42]，[43]。为了验证这一假设，我们合成了硫醇化的COS，并使用硫醇化的COS作为稳定剂和茶多酚作为绿色还原剂制备了银纳米簇。评估了AgNCs@SC在细菌刺激下的响应性、按需释放行为及其抗氧化能力，并使用耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）伤口模型验证了其伤口愈合效果。
