综述：伤寒沙门氏菌感染与迁移中的肠道微生物群：定植抵抗机制、病原体颠覆机制以及微生态干预的前景

时间：2026年2月15日

来源：Microbial Pathogenesis

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伤寒沙门氏菌的致病机制涉及毒力因子与宿主-肠道菌群动态的交互作用，其通过Vi胶囊和T3SS效应蛋白（如SteD）破坏宿主免疫，并重塑代谢-免疫互作网络。健康菌群通过营养竞争、代谢产物（如短链脂肪酸和次级胆汁酸）抑制病原体定植，并调节宿主免疫稳态。针对多药耐药H58进化株，需整合基因组流行病学、菌群风险分层和疫苗-菌群协同策略，建立基于人源肠oid和代谢组学的精准医学路径。

马春宇|邹子怡|赵伟|饶毅伟|刘博恒|孙梦琪|陈登宇

中国安徽省蚌埠市蚌埠医学院第一临床医学院，邮编233030

摘要

严格适应人类的病原体伤寒沙门氏菌的系统建立，其关键在于其毒力因子与宿主肠道微生物组之间的功能相互作用。本文在“定植-毒性-免疫-微生态干预”框架下，综合了最新的分子生物学和多组学证据，以阐明宿主-病原体-微生物群的关键动态。在定植过程中，健康的肠道微生物群通过营养竞争和生态位竞争，以及短链脂肪酸和次级胆汁酸等微生物代谢物，发挥多层次的定植抵抗作用。现有证据更一致地支持DNA损伤反应（DDR）相关的细胞衰老和I型干扰素（IFN）信号传导是伤寒毒素活性的主要结果；而焦亡现象的出现似乎具有情境依赖性，不应被视为普遍现象。同时，Vi荚膜和III型分泌系统（T3SS）效应蛋白（如SteD）共同作用，破坏先天性和适应性免疫，重塑黏膜免疫代谢环境，并加剧微生物群失调。我们还评估了以微生物群为目标的干预措施（包括益生菌、益生元、合成微生物群落和粪便微生物群移植FMT）的证据强度和适用性，并讨论了从鼠伤寒沙门氏菌模型外推到人类伤寒沙门氏菌感染情况的局限性。此外，我们强调需要使用人类肠道类器官、人源化免疫小鼠和群体水平数据，并结合代谢组学和免疫分析，来确定一个明确的“代谢-免疫-毒性”因果链。面对H58及其他耐药菌株的持续进化，我们提出通过基因组流行病学、基于微生物群的风险分层和疫苗-微生物群协同作用的范式转变；这些元素共同为精准医学在疾病控制中提供了可行的路线图。

引言

伤寒和副伤寒主要由伤寒沙门氏菌血清型以及副伤寒沙门氏菌血清型A、B和C引起，是一种严重的系统性疾病[1, 2]。至今，这仍然是全球健康的主要问题[3]，尤其是在卫生资源有限的地区，如南亚和撒哈拉以南非洲[4]。根据2017年全球疾病负担研究，2017年全球有1430万例肠道发热（伤寒和副伤寒）病例和13.59万人死亡，其中伤寒沙门氏菌占病例的约76.3%。该疾病的负担在儿童中尤为严重，尤其是5岁以下的儿童[5, 6]，某些城市的年发病率可达到每10万人600例[8]。近年来，抗生素耐药性已成为全球公共卫生领域日益严峻的挑战[8]。H58菌株广泛具有多重耐药性，这种特性更准确地描述为获得性耐药性（例如由质粒等移动遗传元件赋予的）而非内在耐药性[9, 10, 11]。2016年巴基斯坦爆发的广泛耐药（XDR）伤寒突显了新型干预措施的迫切需求。致病菌株对所有常规抗生素（阿奇霉素和碳青霉烯类除外）均具有耐药性，并多次在国际上传播，导致继发病例[12]。伤寒沙门氏菌的致病机制非常复杂[13]。它首先必须突破胃酸屏障[14, 15, 16]，然后在巨噬细胞内复制并扩散到肝、脾和骨髓等网状内皮器官[17, 18, 19]。整个感染过程依赖于一系列复杂的毒力因子和免疫逃逸机制[20]。虽然伤寒毒素是伤寒沙门氏菌特有的关键毒力决定因素[21, 22]，但Vi荚膜和T3SS分泌的效应蛋白（如SteD）通过协同损害宿主的先天性和适应性免疫反应，促进全身感染[23]。鼠伤寒沙门氏菌的宿主范围较广，通常仅在人类中引起自限性胃肠炎，但在小鼠中可诱发类似伤寒的全身性感染。相比之下，伤寒沙门氏菌严格限于人类。由于伤寒沙门氏菌的宿主特异性，长期以来一直使用鼠伤寒沙门氏菌小鼠模型进行伤寒研究，但两者在宿主趋向性和免疫反应上的差异限制了从该模型直接外推伤寒沙门氏菌致病机制的可能性。

作为抵御病原体入侵的主要生物屏障，肠道微生物群在伤寒沙门氏菌感染过程中起着至关重要的作用[24, 25]。健康的肠道微生物群可以通过定植抵抗效应有效抵抗外来病原体（如沙门氏菌）的入侵[26, 27]。然而，在营养不良、抗生素滥用或感染等情况下，肠道微生物群可能会发生失调[28]，从而促进伤寒沙门氏菌的定植[29]。肠道微生物群产生的代谢物（如短链脂肪酸和次级胆汁酸）对于维持宿主免疫稳态和调节炎症途径至关重要[30, 31]，其水平的波动直接影响感染的进展和结果[32, 33]。本文系统总结了伤寒沙门氏菌的致病机制、免疫逃逸以及与肠道微生物群的相互作用，重点关注伤寒毒素的作用方式、基于微生物群的定植抵抗作用以及微生物代谢物的免疫调节效应。最后，我们展望了基于微生物干预的新策略（如益生菌和粪便微生物群移植）在预防和治疗伤寒发热中的应用前景，为应对抗生素耐药性的全球挑战提供了新的视角。（如图1所示，全文概览）

本文特别关注仅限于人类的病原体伤寒沙门氏菌，综合了关于肠道微生物群如何塑造定植抵抗、伤寒沙门氏菌的毒力/免疫逃逸机制如何与这一微生态屏障相互作用，以及如何将针对微生物群的干预措施转化为实际应用的 evidence。我们明确区分了在伤寒沙门氏菌模型中验证的发现和从鼠伤寒沙门氏菌模型推断出的机制，并将综述分为四个部分：定植、毒性、免疫和微生态干预。

结构特征

伤寒沙门氏菌的致病性依赖于其基因组编码的一系列毒力因子[34]。这些毒力因子协同作用，使病原体能够侵入宿主细胞、在细胞内复制、逃避免疫监视，并最终引发全身性疾病[35]。伤寒毒素是伤寒沙门氏菌特有的关键毒力因子[36]，其结构和功能与其他AB型细菌毒素明显不同，因此具有核心作用

共生微生物群的定植抵抗

健康的、稳定的肠道微生物群是抵御入侵病原体的主要和最重要的防御屏障，这是一种称为“定植抵抗”的内在保护机制。这一概念是理解肠道健康和疾病的核心。这种抵抗表现为一种协调作用，而不是单一功能，是一个通过营养竞争、代谢物抑制和免疫调节多层次协同作用运作的综合防御系统[67]

微生物群对宿主免疫的塑造

虽然第3节重点介绍了微生物代谢物如何通过生态竞争和抗菌活性直接抑制伤寒沙门氏菌

，我们现在讨论这些相同的分子（特别是短链脂肪酸和次级胆汁酸）如何作为免疫调节信号，精细调节宿主黏膜免疫和炎症反应

益生菌和益生元

面对抗菌耐药性的严峻挑战，以调节肠道微生物群来增强宿主防御的策略正成为一项有前景的前沿[121]。作为该领域最早的干预范式之一，益生菌的核心概念是补充外源性有益微生物以直接恢复微生物平衡

当前研究的争议与局限性

关于沙门氏菌-微生物群相互作用的证据主要来自鼠伤寒沙门氏菌小鼠模型，该模型仅引起自限性胃肠炎[152, 153]。与伤寒沙门氏菌在人类中引起的全身性伤寒相比，两者在致病机制、宿主免疫基线和组织趋向性方面存在系统性差异，这对机制发现的转化可靠性构成了重大限制[154, 155]。弥合这一差距需要采用新的研究平台