引言：被忽视的男性健康威胁
人乳头瘤病毒（HPV）是最常见的性传播感染之一，超过80%的性活跃人群一生中至少会感染一次。在已发现的400多种HPV类型中，高危型HPV（HR-HPV），如HPV16和HPV18，导致了全球近5%的癌症，包括宫颈癌、口咽癌以及多种肛门生殖器癌症。尽管HPV与女性宫颈癌的关联已十分明确，但其对男性健康的影响近年来才逐渐受到关注。特别是在某些地区，口咽癌的发病率不断上升，已成为最常见的HPV相关癌症，这凸显了将HPV作为一个共同的公共卫生问题来应对的迫切性。然而，历史上公共卫生倡议主要围绕女性展开，这种以女性为中心的视角忽视了HPV对男性构成的风险，也使得普通男性人群在研究和预防工作中代表性不足。
HPV感染与传播：复杂而多样的途径
HPV致癌的主要驱动因素是病毒致癌基因E6和E7，它们通过操纵宿主细胞信号通路来促进增殖和存活。此外，HR-HPV基因组还能整合到宿主基因组中，导致E6和E7不受控制地表达，从而驱动癌变。虽然大多数HPV感染是暂时性的，会在暴露后1-2年内自行清除，但HR-HPV的持续感染是癌前病变发展为癌症的关键因素。
HPV主要通过性活动中的直接皮肤接触传播，其传播的便利性和多样性体现在非插入式性接触（如图1所示的生殖器-生殖器接触）也能传播病毒。一个重要但常被忽视的传播途径是口-生殖器接触，病毒从生殖器区域转移到口咽部。这一途径因与HPV相关的口咽癌发病率上升而受到关注，在某些地区，男性口咽癌的年发病率已超过宫颈癌。HPV的适应性还体现在不同解剖部位之间的自身接种，尽管这一点仍有争议。此外，研究显示伴侣之间存在跨部位传播，同一HPV类型在多个部位被检测到，证明了病毒在部位和伴侣之间的无缝传播。
影响HPV传播和持续的因素还包括性伴侣数量、HIV感染状态、包皮环切状态、伴侣HPV状态以及安全套使用等。与HPV阳性伴侣接触，传播风险预期会更高。这种变异性凸显了宿主和环境因素在塑造HPV流行病学方面的复杂相互作用。HPV的高传播性对其传播控制构成了重大挑战。当代的性行为，如由约会应用推动的随意性伴侣关系，以及口交的日益普遍，可能是导致传播加剧和男性HPV相关口咽癌发病率上升的原因。不一致的安全套使用以及对宫颈癌以外风险的认识有限，进一步促进了病毒在人群中的传播。
HPV清除：性别、部位与地域的差异
HPV感染呈现出动态的自然史，大多数感染会自行清除，但部分会长期持续，这取决于病毒、宿主和环境因素的共同作用。HPV清除率受年龄、免疫能力以及吸烟或合并感染等辅助因素的影响，同时也受人口、生物和解剖因素的影响。虽然持续性感染会增加疾病风险，但及时清除则可以减轻包括HPV相关癌症发展在内的长期后果。
著名的“男性HPV感染（HIM）研究”是一项跨国队列研究，共纳入了4085名17-80岁的HIV阴性男性，旨在考察HPV的发病率和清除情况。研究发现不同基因型的清除时间存在差异，任何HPV的中位清除时间为7.52个月，而HPV16的中位清除时间为12.19个月，这反映了其免疫逃逸和致癌潜力。这些发现强调了对高危型别进行监测的必要性，尤其是在男性人群中，因为它们在阴茎癌、肛门癌和口咽癌中扮演着重要角色。
HPV清除率在性别、HPV类型、感染部位和研究之间存在差异。男性生殖器HPV感染的中位清除时间为5.9个月，75%在12个月内清除。在女性中，高危型如HPV16的持续感染时间可能更长，中位清除时间为11个月。在非生殖器部位，如口咽部，男性表现出更高的HPV持续感染率，其患病率几乎是女性的三倍（男性10.1% vs. 女性3.6%），这因其与口咽癌的关联而构成了重大挑战。年龄对HPV清除的影响在男性和女性中有所不同。研究表明，年龄较大的男性可能清除生殖器HPV感染的速度更快，这可能是因为接触新感染的机会减少以及免疫适应。相反，年龄较大的女性，尤其是绝经后女性，会经历HPV感染的重新激活，且清除速度似乎更慢。
地理和社会经济差异也显著影响HPV清除。高收入地区由于更早的检测、更好的医疗随访和更广泛的疫苗接种覆盖，通常报告更短的清除时间。相比之下，低收入和中等收入国家的个体可能面临诊断延迟以及筛查或治疗机会有限的问题，这导致了感染的持续和更高的进展风险。这些差异也可能表现为区域内的性别差异，女性可能获得常规生殖健康服务以改善早期检测，而男性则常面临污名化或对HPV风险认识不足，导致不仅出现未诊断或持续感染，还造成不平衡的医疗结果。
男性HR-HPV的流行率：被低估的全球负担
与女性相比，男性HR-HPV的流行病学研究明显不足，大多数先前的研究仅限于男男性行为者（MSM）和HIV感染者等高危人群。这种狭隘的焦点阻碍了针对普通男性人群的全面预防策略的制定。
为弥补这一空白，Bruni等人（2023年）进行了一项系统综述，估算了男性生殖器HPV的流行率，该研究纳入了来自35个国家65项研究的超过44,000名男性，是迄今为止最全面的分析之一。尽管如此，其规模与Bruni等人2010年针对女性的研究（评估了超过一百万参与者的HPV流行率）相比仍然较小。Bruni等人2023年的研究取样了多样化的队列，包括大学生、军人和无症状男性，同时排除了高危人群，旨在为未来评估性别中立疫苗接种计划的影响建立关键基线。研究结果显示，全球男性HPV流行率为31%，HR-HPV为21%。如图2所示，HPV16在分析的五个全球区域中的四个都是最常见的类型，全球流行率为5%，巩固了其在两性中的重大公共卫生影响。
HPV感染在男性整个生命周期中广泛存在，流行率在25-29岁个体中达到峰值，尤其是HPV16。在15-19岁男性中也观察到较高的感染率，这与性行为开始后不久发生传播的情况一致，这一模式在女性中也同样可见。从区域来看，汇总数据强化了这一全球趋势，所有类别的HPV流行率在20至29岁之间 consistently 达到峰值。撒哈拉以南非洲和北美报告的流行率最高，尤其是在25-29岁的男性中，而东亚和东南亚的流行率则低得多。这些区域差异可能反映了性行为、文化习俗、医疗可及性和HPV疫苗接种率等方面的差异。
在大多数地区，HPV流行率在二十多岁后期之后逐渐下降，然而欧洲、拉丁美洲和加勒比地区在≥50岁的男性中出现了二次上升，这种双峰模式在女性人群中也可见到。在北美，流行率在30-39岁年龄段仍然保持较高水平，尤其是对于任何HPV类型和HR-HPV。方法论差异也影响了估计值，那些对多个生殖器部位（例如龟头、冠状沟、阴茎体）进行采样的研究报告的流行率 consistently 高于单部位研究，而更广泛的HPV基因型检测 panel 自然会得出更高的感染率。这些方法上的不一致突显了需要标准化采样和检测方案，以提高可比性和全球疾病负担估计。
地理和社会经济因素也塑造了流行率模式，与清除趋势相呼应。根据2023年Bruni等人的生殖器流行率研究，高收入国家报告的任何HPV、HR-HPV和HPV16的汇总流行率更高（例如，任何HPV为34% vs. 28%）。这些差异可能反映了更强的诊断能力和监测水平。相反，低收入和中等收入国家由于疫苗接种、医疗可及性和性健康教育有限，面临着更高的感染风险。近一半的数据集来自欧洲和美洲，凸显了低收入和中等收入地区的代表性不足。这种不平衡限制了全球HPV疾病负担的估计，并有可能使预防和治疗方面的不平等持续存在。
在填补健康男性口腔HPV数据的长期空白方面已取得进展。Alemany等人（2025年）进行了一项跨国研究，纳入了来自五个高收入国家牙科诊所的7674名成年人（16-80岁），其中男性占近一半。口腔HPV，特别是HR-HPV类型，在男性中的流行率 consistently 更高。例如，在英国，15.0%的男性检测出任何口腔HPV阳性，而女性为6.8%；HR-HPV在4.5%的男性中发现，而女性为1.2%。风险因素包括年龄较大、吸食大麻以及一生中口交伴侣数量较多，而牙周炎等状况也可能导致各国流行率的差异。作为近期最大的男性HPV研究之一，这项调查强调老年男性口腔HPV负担最高，这与HPV相关口咽癌发病率上升的趋势相平行。这些发现代表了被错失的预防机会，也表明需要在青春期之后进行有针对性的疫苗接种和筛查。尽管研究聚焦于高收入国家，但其结果支持在全球范围内扩展口腔HPV研究。
高危HPV相关疾病：超越宫颈癌的威胁
宫颈癌仍然是女性中最广为人知的HPV相关恶性肿瘤，超过90%的病例归因于HR-HPV类型，主要是HPV16和HPV18。筛查和疫苗接种计划已降低了许多高收入国家的发病率，然而宫颈癌仍然是全球主要的健康负担，特别是在低收入和中等收入国家。
虽然宫颈癌长期主导着HPV研究，但男性HPV相关癌症，特别是头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的口咽癌，已成为一个关键的公共卫生问题。HNSCC包括口腔、咽部和喉部的恶性肿瘤。口咽癌影响扁桃体、舌根和软腭，是男性中上升最快的HPV相关恶性肿瘤。在美国，70%–80%的这类癌症为HPV阳性，主要是HPV16，超过了烟草和酒精等传统风险因素。在1988年至2004年间，HPV阳性口咽癌增加了225%，其中男性受到的影响尤为严重。
肛门癌是另一种影响两性的HPV相关恶性肿瘤，女性的总体发病率更高，但高危男性，特别是MSM和HIV感染者，面临着显著升高的发病率。在感染HIV的MSM中，年发病率超过每10万人131例，这一比率与筛查前女性的宫颈癌发病率相当。这些发现加强了对高危男性和普通人群进行研究的必要性。证据还表明，生殖器HPV感染可能通过部位间传播成为肛门癌的前兆，这强化了采取全面HPV预防和检测策略的必要性。
HPV也与约50%的侵袭性阴茎癌有关，尽管估计值因研究设计和癌症亚型而异。在全球范围内，阴茎癌仍然罕见，但发病率在某些地区有所上升，并且GLOBOCAN预测到2040年将增长>56%。疾病负担在低收入和中等收入国家 disproportionately 更高，这些地区的年龄标准化发病率和死亡率几乎是高收入地区的两倍。
除了癌症，HPV也被认为与生殖健康有关。持续的生殖器HPV感染与男性精子质量下降有关，也与女性子宫内膜炎症和胚胎着床受损有关。HPV还与外阴癌和阴道癌相关，这些癌症虽然罕见，但在某些人群中呈上升趋势，这很可能与HPV流行率上升和疫苗接种延迟有关。
全球疫苗接种策略：走向性别中立
三种HPV疫苗——加卫苗（2006年）、卉妍康（2007年）和加卫苗9价（2014年）的推出，代表了抗击HPV相关疾病的重大飞跃。加卫苗是一种四价疫苗，可预防HPV 6、11、16和18型；卉妍康是一种二价疫苗，可预防HR-HPV 16和18型；加卫苗9价将覆盖范围扩大到九种HPV类型，可预防导致近90%HPV相关疾病的HPV类型。研究表明，疫苗接种后HPV流行率、生殖器疣和宫颈癌前病变大幅下降。在MSM中，四价疫苗接种使肛门HPV感染减少了76%，阴茎感染减少了52%，其中HPV16/18的下降尤为显著。男性接种疫苗还能降低口腔HPV16流行率，这是口咽癌的一个标志物。
自2006年推出首支HPV疫苗以来，全球计划一直专注于女性，这是因为宫颈癌的巨大负担，其中超过90%的病例由HPV引起。这种以女性为中心的方法基于预期的群体免疫，延迟了男性的疫苗接种，一些地区直到2009年才提出相关建议。实施情况仍然不均衡，例如英国在女孩接种疫苗10年后才开始为男孩接种。尽管如此，此前已有多个组织倡导性别中立的疫苗接种方法。在英国，疫苗接种提供给12至13岁的儿童，以便在可能接触病毒（通常与性行为开始有关）之前建立免疫力。这一策略已推动了宫颈癌发病率的显著下降。
男性直接面临HPV相关癌症的风险在疫苗实施的早期阶段很大程度上被忽视了。缺乏早期的性别中立疫苗接种使得一代男性未接种疫苗，面临HPV相关疾病的升高风险。这些挑战因COVID-19大流行而加剧，大流行扰乱了全球医疗服务，包括疫苗接种计划。自大流行开始以来，观察到HPV疫苗接种率显著下降，这与其他疫苗的趋势相仿。这种下降源于常规医疗的中断、学校访问减少（HPV疫苗接种计划的关键），以及公共卫生资源转向COVID-19管理。大流行还加剧了疫苗犹豫，部分原因是围绕COVID-19疫苗的不信任情绪蔓延到了HPV和其他疫苗接种。这些干扰有可能逆转HPV预防方面的进展，并扩大疫苗接种差距，尤其是对男性而言。全球性、综合性、性别中立的疫苗接种战略对于弥补这些差距至关重要，包括从青春期开始主动为男孩接种疫苗，以及开展教育宣传活动以提高对两性HPV风险的认识。此类措施不仅能保护男性免受HPV相关癌症的侵害，还能减轻HPV的整体公共卫生负担，从而创建更公平、更有效的全球预防策略。
筛查与预防实践：亟待弥补的差距
目前，男性尚无常规的HPV筛查方案。检测通常在有症状（如生殖器疣）、伴侣宫颈筛查异常或在性健康诊所偶然进行时才会开展。缺乏针对无症状男性的标准化筛查，在预防和早期检测方面留下了重大空白。
迄今为止，已探索了多种男性HPV检测方法。阴茎拭子（从龟头、阴茎体和冠状沟取样）已显示出更高的HPV检出率。肛门拭子和肛门细胞学检查也被使用，主要针对MSM或HIV阳性男性等高危人群。此外，尿道刷检、精液取样和自采样方法也显示出潜力。在女性中，自我采集的生殖器样本已达到与临床医生采集样本相当的准确性，这表明了更广泛应用的可能性。然而，这些方法仍未标准化，需要进一步研究以完善其灵敏度、可靠性和可接受性，以便广泛实施。
相比之下，女性受益于常规、主动的HPV筛查措施，包括巴氏涂片和HPV DNA检测。这些方法具有不同的灵敏度：巴氏涂片检测高级别宫颈病变的灵敏度为55.4%，特异度为96.8%；而HPV DNA检测显示出更高的灵敏度（94.6%）和较低的特异度（94.1%）。这些筛查方法通过检测恶性病变前的癌前病变或高危HPV感染，使早期临床干预成为可能，已证明可将宫颈癌前病变和侵袭性宫颈癌的发病率降低高达70%。针对HR-HPV毒株的疫苗接种计划进一步加强了女性的预防策略。
HPV筛查和预防方面的这些局限在中低收入国家（LMICs）更为突出，这些国家报告的HPV流行率深受医疗基础设施的影响。在中低收入国家，HPV筛查覆盖率低，反映了医疗资金和实验室可用性方面的限制，导致宫颈癌诊断较晚。中低收入国家的HPV监测系统也常常是碎片化的，HPV数据来自小型的、基于城市的研究、人口覆盖不完整的癌症登记处，或未纳入国家卫生报告体系的研究队列。这限制了对HPV感染及相关疾病的纵向监测。与此同时，中低收入国家的HPV疫苗接种覆盖率仍然较低，这归因于财政限制、疫苗可获得性以及项目覆盖范围有限。
鉴于无症状携带者的普遍存在（他们可能在不知情的情况下将病毒传播给伴侣），男性缺乏标准化HPV检测尤其令人担忧。男性HPV相关癌症发病率的上升凸显了改进检测和预防策略的紧迫性。将针对男性的标准化筛查方案与扩大的疫苗接种倡议相结合的综合性公共卫生方法，可以显著减少HPV传播和相关疾病负担，复制在女性中取得的成功。
实施：挑战与考量
在男性中实施HR-HPV筛查面临着巨大的实际挑战，如前所述，缺乏针对男性的特异性HPV检测。如果考虑进行常规筛查，最合适的目标应是高危人群，包括男男性行为者、免疫功能低下者以及报告与HPV阳性伴侣有性接触的男性。
现有的HPV DNA检测主要针对高危基因型；然而，单纯的HPV感染并不构成疾病。因此，实施重点应放在识别癌前病变或恶性肿瘤上，而非孤立地关注HPV阳性。与HPV检测呈阳性的女性一样，HPV阳性的个体也应能获得进一步的临床评估或治疗。同时，应提供教育资源和咨询，以便HPV阳性个体了解所有潜在结果。
鉴于男性HPV在癌症发病前具有无症状的特性，在国家医疗系统（如NHS）内提供广泛的筛查、咨询和随访的可行性，由于资源和人力限制，仍然不确定。筛查很可能通过专科健康诊所或私营临床检测中心提供，那里可以获得适当的专业知识和随访服务。
结论与未来展望
总之，HPV有可能在男性人群中持续存在，导致生殖器和头/颈部区域的各种癌症。HPV的持续和传播受多种因素影响，包括性行为、文化规范以及年龄和免疫状态等个人健康状况。这些发现突显了男性HPV流行病学和自然史的复杂性，并强调了在理解和应对其全面影响方面存在的差距。
目前严重缺乏关于普通男性人群HPV的全面数据。社会污名、认识有限和被动的检测方案导致漏报，阻碍了对病毒真实负担的全面了解。因此，许多男性仍然面临风险，HPV相关癌症（如口咽癌）已成为关键的公共卫生问题。这些数据强化了将预防策略扩展到男性的迫切需要。
鉴于这些发现，解决男性HR-HPV负担需要立即采取全面行动。首先，男性的HPV检测必须从被动的方法转向更有条理、基于证据的筛查，重点关注高危人群。这种有针对性的方法将有助于更早地发现HPV相关恶性肿瘤，改善临床结果，并提供数据以更好地了解男性HPV流行病学。同时，疫苗接种策略应扩展为性别中立的方法，确保男孩和男性公平获得接种机会，弥补早期计划留下的空白。鉴于高危人群感染流行率更高、持续感染时间更长、癌症风险升高的证据，对这些人群进行补种疫苗接种尤为重要。
公共卫生政策必须优先重建疫苗信心并向公众提供准确信息，解决错误信息、污名化以及大流行对HPV预防服务的干扰等问题。未来的研究应探索HPV在非癌性疾病和男性生殖健康中的作用，研究部位间传播，并纳入老年男性和异性恋男性等代表性不足的人群。通过关注结构化的高危筛查、公平的疫苗接种和有针对性的公众参与，男性HR-HPV的全球负担可以切实减少，确保男性和女性都能从HPV预防的进步中受益。
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