慢性肾病（CKD）是一种进行性的肾功能损害，导致严重的健康问题，全球患病率约为10%，对公共卫生构成重大挑战[1]，[2]。该病表现为肾单位的进行性和不可逆的恶化，伴随微血管损伤、修复机制受损、肾纤维化、低度炎症和代谢失衡，最终导致肾衰竭和终末期肾病（ESKD）[3]。研究CKD与肾纤维化之间的联系对于理解疾病原因和开发有效治疗方法至关重要。在各种病理机制中，上皮-间质转化（EMT）是一个关键过程，即上皮细胞转变为间质细胞表型，其特征是极性丧失和迁移能力增强。转化生长因子-β（TGF-β）是纤维化的关键介质，它促进EMT，激活间质细胞，并增强细胞外基质（ECM）的产生，从而促进纤维化进程[4]，[5]。
常使用啮齿动物模型来研究肾病机制并验证新的治疗策略，以评估新型治疗剂。肾纤维化是CKD的常见后果，是疾病进展的可靠标志。单侧输尿管梗阻（UUO）模型被广泛用于体内肾纤维化研究，因为它能快速再现CKD的关键病理特征，包括肾小管损伤、炎症浸润、肌成纤维细胞激活、ECM积聚和纤维化变化。该模型通常通过结扎啮齿动物的输尿管来诱导，并在3天到4周的时间内进行研究[6]，[7]。由于其一致的纤维化表型和不受遗传或性别相关因素的影响，该模型特别适合涉及转基因动物的实验[8]。
多种信号系统在CKD的进展中起作用，其中内皮素（ET）系统是一个重要因素。内皮素系统由主要来自内皮细胞的血管收缩肽组成，在肾小球和肾小管间质性肾病的发病机制中起关键作用。在肾脏中，内皮素由系膜细胞和足细胞以及肾小球基底膜合成。它们的作用通过内皮素受体A型（ETA）和内皮素受体B型（ETB）介导，这两种受体广泛分布于上皮细胞、肾小管和集合管中，导致肾脏功能障碍和疾病进展[9]，[10]。CKD中ETA受体介导的内皮素系统激活会导致长期血管收缩，进而引起高滤过、足细胞损伤、蛋白尿和肾小球滤过率（GFR）的逐渐下降。因此，最近的研究强调了内皮素受体拮抗剂在肾病中的潜在益处，有报道表明它们能有效减少蛋白尿并减缓GFR的下降[9]，[11]。
为了缓解CKD，过去几十年里探索了许多治疗手段；然而，有效调节炎症或阻止肾纤维化进展的方法仍然缺乏，而且这些方法往往伴有显著的副作用[12]。因此，药物重新利用成为一种有前景的策略，可以更高效地促进药物发现和开发[13]。Ambrisentan（AMB）是一种选择性内皮素受体拮抗剂，用于治疗肺动脉高压，并在缺血-再灌注损伤（IRI）中显示出良好的肾脏保护作用。它可增强一氧化氮（NO）的产生，支持内皮功能并缓解IRI中的炎症反应。这些作用共同表明AMB在肾脏保护方面具有潜在的治疗应用[14]。AMB显著减轻了白蛋白尿和肾小球损伤标志物的表达，同时有效预防了肾小球肥大、鲍曼囊增厚、肾小球硬化、血管充血和足细胞损伤[15]。另一项研究表明，AMB通过下调死亡受体P75NTR来缓解急性肾损伤（AKI）中的炎症、氧化应激和细胞凋亡，从而改善肾脏血流，维持氧化稳态，并调节p53、VEGF/eNOS、NF-κB和Bcl-2/Bax/caspase-3信号通路[16]。尽管AMB在临床上有重要意义，但其对肾纤维化的作用尚未得到充分研究。基于文献回顾和概念分析，我们提出AMB可能通过调节AKT/GSK-3β（蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β）信号通路来减轻雄性Sprague-Dawley大鼠的UUO诱导的肾纤维化以及NRK-52E（大鼠肾小管上皮细胞）中的rh-TGF-β1诱导的纤维化。
