中重度特应性皮炎停用度普利尤单抗后的维持管理：主动间歇使用他克莫司与被动按需治疗的对比研究

本文深入探讨了中重度特应性皮炎（AD）患者停用度普利尤单抗（dupilumab）后的维持治疗策略。研究对比了主动间歇使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司（tacrolimus， TCI）的维持方案与仅在复发时进行被动按需治疗的效果。结果显示，相较于被动按需治疗，主动维持方案能显著延迟首次复发时间（HR 0.62）、降低复发率（IRR 0.68）并减少外用糖皮质激素（TCS）的使用量。同时，该方案在改善患者报告结局（PROs），如POEM和DLQI评分方面也更具优势，且安全性良好。本研究为停用生物制剂后的长期疾病控制提供了切实可行的临床策略。

引言

特应性皮炎（Atopic dermatitis， AD）是一种具有复发-缓解特征的慢性炎症性皮肤病。在停用度普利尤单抗后，疾病复发的时机存在显著异质性。国际指南强调对中重度AD需进行长期或持续治疗以实现疾病控制，而非追求治愈。然而，在真实世界中，由于症状改善、治疗负担、费用担忧或对长期用药的恐惧，相当一部分患者会自行停药或中断治疗。停药后，患者的治疗决策往往更多地依赖于主观症状感知，而非医生的指导或结构化的疾病管理策略。因此，如何在治疗已被改变或停止后稳定疾病控制、降低复发风险，成为一个重要的临床问题。

方法

本研究为一项混合回顾性与前瞻性的真实世界观察性研究，在中国一家皮肤科门诊进行。研究纳入了停用度普利尤单抗的成年AD患者，要求其在停药时已达到良好疾病控制（IGA评分为0-1分或EASI改善≥75%）。根据停药后观察到的外用治疗模式，患者被分为主动维持组（Group A）和被动按需治疗组（Group B）。主要随访期为24周，并进行了延长至52周的探索性分析。

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  主动维持组：接受间歇性外用他克莫司（0.03%或0.1%）作为常规维持治疗，通常每周两次涂抹于先前受累区域。
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  被动按需治疗组：采用复发驱动策略，仅在疾病复发时才启动强化的外用治疗，最常涉及中高效外用糖皮质激素。

主要结局指标为至首次复发的时间。次要结局包括复发频率、疾病严重度评分（EASI， IGA）的纵向变化、患者报告结局（瘙痒NRS， POEM， DLQI）以及累计外用药物暴露量。统计分析时采用了逆概率处理加权（IPTW）法来减少组间混杂。

结果

研究最终纳入了182例患者（主动维持组96例，被动按需治疗组86例）。经IPTW调整后，两组基线特征均衡。

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  主要结局：主动维持显著延长了无复发生存期。在24周时，主动维持组复发风险降低了38%（HR = 0.62， 95% CI 0.45–0.86， p = 0.004）。至第24周时，主动维持组的累积复发率为39.6%，而被动按需治疗组为61.6%，绝对风险降低了22.0%。探索性分析显示，这种获益持续至52周。
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  次要结局：
  1. 1.
     复发负担：在0-24周内，主动维持组的复发发生率更低（IRR = 0.68， 95% CI 0.52–0.88， p = 0.003）。
  2. 2.
     疾病活动度与患者报告结局：纵向分析表明，主动维持组的EASI评分、瘙痒NRS、POEM和DLQI评分均表现出更优且更稳定的改善轨迹。
  3. 3.
     外用药物暴露：主动维持组的外用糖皮质激素累计使用量显著低于被动按需治疗组，平均差异为-18.4克（p < 0.001），且需要救援治疗的次数也更少。
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  亚组与敏感性分析：预设的亚组分析显示，在不同患者亚群中，主动维持的获益方向一致，未检测到显著的交互作用。多种敏感性分析方法均支持主要结果的稳健性。0.05). Treatment effects were directionally consistent, favoring proactive maintenance. (B) Sensitivity analyses. Robustness of the primary result was assessed using multiple approaches, including propensity-score matching (PSM), augmented inverse probability weighting (AIPW), competing-risk models (Fine–Gray), alternative flare definitions, time-varying exposure handling, early-event exclusion, extreme weight truncation, and complete-case analysis. All sensitivity analyses yielded HR estimates between 0.61 and 0.67, indicating stable and consistent treatment effects.">
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  安全性：两组局部不良反应（如灼热、刺痛、毛囊炎）发生率相当（8.3% vs. 7.9%），未发生严重不良事件。

讨论

本研究基于真实世界数据，发现停用度普利尤单抗后，采用主动、间歇性的外用他克莫司维持治疗，相较于被动、复发驱动的按需治疗，能有效延迟首次复发、降低总体复发负担，并显著减少外用糖皮质激素的暴露。这一策略同时还带来了更稳定的疾病活动度控制和患者报告结局改善。这些发现为生物制剂停药后的维持管理提供了高质量的证据支持。

研究结果提示，在停用系统免疫调节剂后，定期的低强度外用免疫调节可能有助于补偿治疗缺口，通过持续抑制潜在的亚临床炎症活动，稳定表皮屏障功能，从而减少疾病波动和复发。主动维持方案展现出的“节约激素”效应，也提高了长期治疗的可接受性。

结论

综上所述，在度普利尤单抗停药后的维持阶段，间歇性主动他克莫司方案能有效延长至首次复发的时间，降低总体复发负担，减少外用糖皮质激素的使用，且未增加安全性风险。与按需升级治疗相比，主动维持方案在客观评估和患者报告结局方面均表现出更稳定的改善，表明其在真实世界停药管理中具有良好的可行性和临床价值。尽管本研究存在样本量、部分回顾性数据等局限，但总体结果为生物制剂停药后的长期疾病控制提供了一种实用且可推广的策略。