重度抑郁症（MDD）是一种严重的精神疾病，具有较高的发病率和死亡率，是全球公共卫生问题[1]、[2]。抑郁症是一个主要的健康问题，估计全球有3亿人受到影响[3]。不到一半的抑郁症患者能够进入长期缓解状态[4]，这意味着仍有大量人群遭受抑郁症的困扰。抑郁症患者会出现兴趣丧失、焦虑增加、绝望感、体重显著变化以及睡眠障碍[5]、[6]。动物实验常与临床研究结合使用，以测试关于抑郁症病因及其相关行为的多种假设。已经利用多种动物模型来研究重度抑郁症背后的复杂分子机制。这些研究确定了几个关键的生物学标志物和途径，包括下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的失调、海马体神经发生的受损、脑源性神经营养因子（BDNF）水平的降低以及由促炎细胞因子介导的神经炎症增加。慢性压力，特别是社会压力，已知会触发这些分子变化，从而导致大脑功能的持久改变[7]、[8]。
长期以来，压力一直与神经精神疾病（包括抑郁症）有关[9]，因此使用小鼠作为模型来理解慢性压力如何导致抑郁症背后的大脑功能持久变化。暴露于慢性压力下的小鼠表现出与抑郁症患者相似的表型，包括焦虑行为、快感缺失、绝望感和体重变化[10]、[11]。大多数实验方案使用反复的不可预测的身体压力（例如足部电击、束缚、噪音和低温）在较长时间内进行[12]、[13]。尽管这些压力源有助于建立压力与抑郁症之间的联系，但它们是人为制造的，经常被认为无法真实反映人类压力的本质，因为人类的压力主要是社会性的[14]、[15]。因此，替代的抑郁症动物模型专注于社会压力的暴露，存在多种不同的社会压力模型[16]、[17]。基于坚实理论框架的社会挫败程序似乎是评估抑郁行为的最佳方法之一[18]。
社会挫败被认为是研究社会压力影响的最具代表性的动物模型[19]，它会引起类似于抑郁症和焦虑症的长期生理和行为变化。这种社会挫败模型是一种行为学上有效的鼠模型，可以模拟人类在压力反应中的个体差异[20]。社会挫败实验通过将一只雄性啮齿动物引入一只年龄较大、更具攻击性和支配性的雄性啮齿动物的家笼中来引发。挫败不仅仅是身体上的压力源。在短暂的物理接触和攻击之后，入侵者通常会在整个实验期间被留在同一个笼子里，从而对占据者造成心理压力，而不会造成身体伤害。在这种标准化的重复社会挫败模型中，C57BL/6小鼠反复受到经过攻击行为筛选的大型CD-1小鼠的社会挫败。这导致大多数动物（称为“易感动物”）表现出明显的社交回避行为，同时伴有行为和生理变化，这些变化类似于抑郁症和焦虑症的症状。反复暴露于社会挫败压力会导致强烈的抑郁样表型，其特征是快感缺失、焦虑和社交回避行为[21]、[22]。社会挫败压力是一个经过充分验证的模型，已被证明能有效引发类似于抑郁症和焦虑症等精神疾病的症状的情绪和心理变化[23]、[24]。
虽然社会挫败模型对于理解成年雄性动物的抑郁症发展很有帮助，但在研究雌性小鼠及其暴露时的年龄方面存在局限性[25]。我们的担忧在于小鼠和人类之间的持续心理压力存在差异。单次挫败仅持续5-10分钟；然而，在实验过程中，被挫败的小鼠通过共享笼子中的透明隔板与攻击者之间的感官互动而持续处于心理压力中。在人类中，人际歧视（也称为社会认知）通常依赖于单一的感觉模式，如视觉。例如，人类可以通过看到熟悉的人的脸（视觉模式）或听到他们的声音（听觉模式）来识别他们[26]、[27]。与人类面孔类似，啮齿动物中的社会刺激的身份被认为是由区分同类的化学感觉线索（即嗅觉线索）来表示的[28]、[29]。嗅觉是啮齿动物的主要感觉模式。它们比视觉和听觉线索更容易学习嗅觉刺激与奖励之间的关联[30]。在社会挫败过程中，关于识别信息是通过尿液或皮肤、生殖道或特殊气味腺体的分泌物中的嗅觉信号获得的[31]。小鼠在典型的社交互动中也依赖嗅觉线索，而在亲和互动中则使用视觉、听觉和触觉[32]。小鼠可以通过视觉信息感受到足够的压力。它们还能够利用视觉和嗅觉信息来表达对异常行为的兴趣，例如在镇痛期间表现出过度活跃或舔爪子的行为[33]。小鼠可以通过视觉识别开始表现出异常行为的笼伴并对它们表现出兴趣[34]，并且能够区分不同的图片[35]。因此，评估小鼠和人类由于相似的感觉信息而承受的压力负荷是必要的。本研究探讨了将小鼠分别饲养在相邻的透明笼子中是否会导致慢性心理压力，而不是使用共同笼子，试图阐明这种可能性。
本研究还旨在明确主要由视觉信息引起的小鼠慢性心理压力是否会增加抑郁行为。因此，动物不允许与攻击者共处在一个笼子里，而是将实验鼠和攻击者分别放置在相邻的透明笼子里。实验鼠每天受到一次攻击以体验挫败。经过3周的处理后，我们进行了社交回避测试、尾部悬吊测试和Porsolt强制游泳测试来评估小鼠的行为异常。这项研究有助于改进小鼠的临床前行为科学。
